روزه و سرطان: مکانیسم های مولکولی و کاربرد بالینی

by دکتر الکس خیمنز | خشک دهن

آلسیو ننسی، ایرنه کافا، سالواتوره کورتلینو و والتر د Longo

چکیده | آسیب پذیری سلول های سرطانی برای محرومیت مواد مغذی و وابستگی آنها به متابولیت های خاص، نشانه های سرطان است. رژیم های غذایی روزانه و یا روزه گیری (FMD) منجر به تغییرات گسترده ای در عوامل رشد و در سطوح متابولیت ها می شود، محیط هایی را ایجاد می کنند که می توانند توانایی سلول های سرطانی را برای انطباق و زنده ماندن کاهش دهند و بنابراین اثرات درمان سرطان را بهبود می بخشد. علاوه بر این، روزه و یا FMD ها مقاومت به شیمی درمانی را در سلول های طبیعی، اما نه سلول های سرطانی افزایش می دهند و باعث بهبودی بازسازی در بافت های طبیعی می شوند، که می تواند به جلوگیری از عوارض ناشی از اثرات مضر و بالقوه خطرناک زندگی درمان کمک کند. در حالیکه روزه گرفتن بیماران به سختی تحمل می شود، مطالعات حیوانی و بالینی نشان می دهد که دوره های متابولیسم کم کالری امکان پذیر و به طور کلی ایمن هستند. چندین کارآزمایی بالینی که به بررسی تأثیر روزهداری یا فریزر در موارد عوارض ناشی از درمان و نتایج اثربخشی می پردازند ادامه دارد. ما پیشنهاد می کنیم که ترکیبی از FMD ​​ها با شیمی درمانی، ایمونوتراپی و یا سایر درمان ها، استراتژی بالقوه ای امیدوار کننده برای افزایش اثربخشی درمان، جلوگیری از ایجاد مقاومت و کاهش عوارض جانبی است.

عوامل مرتبط با رژیم غذایی و سبک زندگی عامل تعیینکننده خطر ابتلا به سرطان هستندبا توجه به اینکه برخی از سرطان ها بیشتر از بقیه به عادات غذایی وابسته هستند9. با توجه به این مفهوم، چاقی به دلیل 14٪ تا 20 درصد از مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده محاسبه می شود States7 منجر به رهنمودهایی در مورد تغذیه و فعالیت بدنی برای کاهش خطر ابتلا به این بیماری می شود سرطان 6 علاوه بر این ، با توجه به تمایل سلولهای سرطانی در حال ظهور ، اما نه از بافتهای طبیعی ، برای نافرمانی در برابر سیگنالهای ضد رشد (به دلیل جهشهای آنكوژنیك) 10 و عدم توانایی آنها در انطباق مناسب با شرایط روزه داری 11,12،11 ، این احتمال كه برخی از رژیم های غذایی با کالری محدود نیز می توانند به عنوان بخشی جدایی ناپذیر در پیشگیری از سرطان و شاید در درمان سرطان به عنوان ابزاری برای افزایش کارایی و تحمل عوامل ضد سرطان تبدیل شوند.

حتی اگر در دهه گذشته شاهد تغییرات بی سابقه و پیشرفت های قابل توجه در درمان سرطان 14,15 بوده ایم، نیاز حیاتی برای موثرتر و احتمالا درمان های درمانی برای تومورها اما همچنین، و به همان اندازه مهم است، برای راهبردهای کاهش عوارض جانبی درمان 15,16 سرطان. موضوع عوارض جانبی ناشی از درمان (TEAE) یکی از موانع کلیدی در oncology15,16 پزشکی است. در واقع بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان عوارض حاد و یا طولانی مدت درمان سرطان را تجربه می کنند که ممکن است نیاز به بستری شدن و درمان های پرخاشگر داشته باشد (مانند آنتی بیوتیک ها، هماتوپاتی عوامل رشد و انتقال خون) و عمیقا بر کیفیت زندگی آنها تأثیر می گذارد (برای مثال، شیمی درمانی نوروپاتی محیطی) 16. بنابراين، استراتژيهاي موثر در کاهش سميت حايز اهميت و انتظار ميرود که تاثير عمده 15,16 در امر پزشکي، اجتماعي و اقتصادي داشته باشند.

روزه گرفتن سلولهای سالم را برای وارد شدن به یک بخش آهسته و حالت بسیار محافظتی که آنها را در مقابل عوارض سمی حاصل از داروهای ضد سرطانی محافظت می کند، در حالی که حساسیت انواع مختلف سلول های سرطانی به این درمان های 11,12,17. این کشف نشان می دهد که یک مداخله تنها در رژیم غذایی به طور بالقوه می تواند به مسائل مختلف و به همان اندازه مهم در درمان سرطان کمک کند.

در مقاله این مقاله، ما در مورد مبانی بیولوژیکی برای استفاده از رژیم های روزانه یا روزه گیری (FMD) به TEAE های خفیف، بلکه برای جلوگیری و درمان سرطان بحث می کنیم. ما همچنین هشدارهای این رویکرد تجربی 18,19 و مطالعات بالینی منتشر شده و در حال انجام است که در آن روزهداری و یا نوعی فریبندگی در بیماران مبتلا به سرطان مورد استفاده قرار گرفته است.

پاسخ روزه سیستمیک و سلولی

روزه داری منجر به تغییر در فعالیت بسیاری از مسیرهای متابولیتیک مرتبط با سوئیچ به حالت قادر به تولید انرژی و متابولیت ها با استفاده از منابع کربنی است که عمدتا از بافت چربی و بخشی از عضله منتشر می شود. تغییرات در سطوح هورمون های گردش خون و متابولیت ها باعث کاهش تقسیم سلولی می شود فعالیت متابولیک از سلول های طبیعی و در نهایت آنها را از insults11,12 chemotherapeutic. سلول های سرطانی با نادیده گرفتن دستورات ضد رشدی که به این شرایط گرسنگی دچار شده اند، می توانند پاسخ متقابل سلول های طبیعی را داشته باشند و بنابراین به شیمی درمانی و سایر درمان های سرطانی حساس می شوند.

پاسخ سیستمیک به روزه

پاسخ به روزه ناشی از سطوح سرمی گلوکز، انسولین، گلوکاگون، هورمون رشد (GH)، IGF1، گلوکوکورتیکوئیدها و آدرنالین در طی یک مرحله اولیه پس از جذب ، که به طور معمول 6-24 ساعت طول می کشد ، سطح انسولین شروع به کاهش می کند ، و سطح گلوکاگون افزایش می یابد ، که باعث تجزیه ذخایر گلیکوژن کبد (که تقریباً بعد از 24 ساعت خسته می شوند) و در نتیجه آزاد شدن گلوکز برای انرژی می شود.

گلوکاگون و سطح پایین انسولین همچنین تجزیه تری گلیسیریدها (که بیشتر در بافت چربی ذخیره می شوند) به گلیسرول و اسیدهای چرب آزاد را تحریک می کنند. در طی روزه داری ، اکثر بافت ها از اسیدهای چرب برای انرژی استفاده می کنند ، در حالی که مغز به گلوکز و بدن کتونی تولید شده توسط سلولهای کبدی متکی است (اجسام کتون را می توان از استیل-CoA تولید شده از اکسیداسیون اسید چرب یا اسیدهای آمینه کتوژنیک تولید کرد). در مرحله کتوژنیک روزه داری ، اجسام کتون در محدوده میلی مولار به غلظت می رسند ، به طور معمول پس از 2 3 روز از آغاز روزه شروع می شود. بدن کتون همراه با گلیسرول و اسیدهای آمینه مشتق شده از چربی ، گلوکونئوژنز را تأمین می کند ، که سطح گلوکز را در غلظت تقریبا 4 میلی مولار (70 میلی گرم در دسی لیتر) حفظ می کند ، که بیشتر توسط مغز استفاده می شود.

گلوكوكورتيكوئيدها و آدرنالين هم به انطباق متابوليسمي تاكيد مي كنند خشک دهن، کمک به حفظ سطح قند خون و تحریک lipolysis20,21. به طور قابل توجهی، اگر چه روزه می تواند حداقل به طور موقت سطح GH را افزایش دهد (افزایش گلوکز و لیپولیز و کاهش جذب گلوکز محیطی)، روزه موجب کاهش سطح IGF1 می شود. علاوه بر این، در شرایط ناشتا، فعالیت بیولوژیکی IGF1 به طور جزئی با افزایش سطح پروتئین 1 (IGFBP1) که باعث اتصال به IGF1 می شود، متوقف می شود و از تعامل آن با گیرنده 22 سطح مربوطه جلوگیری می کند.

در نهایت، روزه داری سطح لپتین را کاهش می دهد، هورمونی که عمدتا از طریق آدیپوسیت ها تولید می شود که از گرسنگی جلوگیری می کند، در حالی که سطح آدیپونکتین را افزایش می دهد که موجب کاهش 23,24 می شود. بنابراین، در نتیجه، نشانه های پاسخ سیستمیک پستانداران به روزه، سطوح پایین گلوکز و انسولین، سطوح بالای گلوکاگون و کتون ها، سطوح پایین IGF1 و لپتین و سطوح بالای آدیپونکتین است.

پاسخ سلولی به روزه

پاسخ سلولهای سالم به روزه داری از نظر تکاملی حفظ می شود و باعث محافظت از سلول می شود و حداقل در موجودات زنده مدل ، افزایش طول عمر و سلامت 12,22,25،31،1 نشان داده شده است. IGFXNUMX علامت دهی آبشار یک کلید است علامت دهی مسیری که در ایجاد میانجیگری در اثر روزه داری در سطح سلولی نقش دارد. تحت تغذیه طبیعی ، مصرف پروتئین و افزایش سطح اسیدهای آمینه باعث افزایش سطح IGF1 و تحریک فعالیت AKT و mTOR می شود و در نتیجه سنتز پروتئین را تقویت می کند. برعکس ، در طول روزه داری ، سطح IGF1 و سیگنالینگ پایین دست کاهش می یابد ، از مهار AKT با فاکتورهای رونویسی FOXO پستانداران کاسته و به این فاکتورهای رونویسی اجازه می دهد تا ژن ها را غیرفعال کنند ، که منجر به فعال شدن آنزیم هایی مانند اکسیژناز هم (1) ، سوپراکسید دیسموتاز ( SOD) و کاتالاز با فعالیت های آنتی اکسیدانی و اثرات محافظتی 1 32. سطح بالای گلوکز باعث تحریک پروتئین کیناز A (PKA) می شود علامت دهی، که به طور منفی حسگر استریو انرژی را کنترل می کند. پروتئین کیناز AMP (AMPK) 35 که به نوبه خود مانع انتشار فاکتور رونویسی مقاومت در برابر رشد 1 (EGR1) (Msn2 و / یا Msn4 در مخمر) 26,36 .

روزه داری و محدودیت گلوکز حاصل ، فعالیت PKA را مهار می کند ، فعالیت AMPK را افزایش می دهد و EGR1 را فعال می کند و بدین ترتیب به اثرات محافظتی سلولی ، از جمله اثرات قلب ، 22,25,26،1،22,37 می رسد. سرانجام ، روزه داری و FMD (که برای ترکیب آنها به زیر مراجعه کنید) همچنین می توانند با ایجاد مکانیسم های مولکولی ، برخی از آنها در سرطان نقش داشته باشند ، از جمله افزایش اتوفاژی یا القای فعالیت سیرتین ، اثرات ترمیمی (جعبه 49) را تقویت کنند. .

رویکردهای رژیم غذایی در سکته های قلبی سرطان

رویکردهای غذایی مبتنی بر روزه داری که به طور گسترده تری در آنکولوژی ، چه از نظر بالینی و چه از نظر بالینی مورد بررسی قرار گرفته اند ، شامل روزه داری آب (پرهیز از مصرف همه مواد غذایی و نوشیدنی به جز آب) و FMDs 11,12,17,25,26,50،60،1،48،XNUMX،XNUMX XNUMX (جدول XNUMX) داده های بالینی اولیه نشان می دهد که برای دستیابی به اثرات معنی دار بالینی در سرطان ، از جمله جلوگیری از آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی به بافت های سالم و کمک به حفظ ، ممکن است روزه حداقل XNUMX ساعته باشد. بیمار کیفیت زندگی در طول شیمی درمانی 52,53,61.

با این حال ، اکثر بیماران در اتمام روزه داری آب امتناع می کنند و یا در آنها مشکل وجود دارد و توجیه خطرات احتمالی افزایش کالری و کمبود عناصر مغذی مرتبط با آن دشوار است. FMD ها رژیم های غذایی هستند که از نظر پزشکی بسیار کم کالری (یعنی به طور معمول بین 300 تا 1,100 کیلوکالری در روز) ، قندها و پروتئین ها هستند که بسیاری از اثرات روزه داری فقط در آب را ایجاد می کنند اما با رعایت بهتر بیمار و کاهش خطر تغذیه 22,61,62،3 ، 5 در طی FMD ، بیماران معمولاً مقادیر نامحدودی از آب ، مقادیر کمی و استاندارد آبگوشت سبزیجات ، سوپ ، آب میوه ، میله آجیل و دمنوش های گیاهی و همچنین مکمل های ریز مغذی دریافت می کنند. در یک مطالعه بالینی بر روی 1 دوره ماهیانه از 62 روز FMD ​​در افراد سالم ، رژیم غذایی به خوبی تحمل شد و باعث کاهش چربی تنه و کل بدن ، فشار خون و سطح IGF3 شد 4. در آزمایشات بالینی قبلی و مداوم سرطان ، ناشتا یا FMD به طور معمول هر 1 5 هفته تجویز می شود ، به عنوان مثال ، همراه با رژیم های شیمی درمانی ، و مدت زمان آنها بین 52,53,58,61,63 تا 68 روز است 3،52,53,58,61،XNUMX،XNUMX،XNUMX-XNUMX . نکته مهم ، هیچ عارضه جانبی جدی (طبق GXNUMX معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی) سطح GXNUMX یا بالاتر گزارش نشده است XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

رژیم غذایی Ketogenic

رژیم های کتوژنیک (رژیم های غذایی کتوژنیک) رژیم های غذایی هستند که دارای کالری نرمال ، چربی بالا و کربوهیدرات کم 69,70،4 هستند. در یک KD کلاسیک ، نسبت بین وزن چربی و وزن ترکیبی کربوهیدرات و پروتئین 1: 0.5 است. نکته قابل توجه ، FMD ها همچنین کتوژنیک هستند زیرا دارای محتوای چربی زیادی هستند و توانایی القای افزایش های قابل توجه (؟ 1 میلی مول در لیتر) در سطح اجسام کتون در گردش را دارند. در انسان ، یک KD همچنین می تواند سطح IGF20 و انسولین را (بیش از 71 درصد از مقدار پایه) کاهش دهد ، اگرچه این اثرات تحت تأثیر سطح و انواع کربوهیدرات ها و پروتئین ها در رژیم غذایی 4.4 است. KD می تواند سطح گلوکز خون را کاهش دهد ، اما به طور معمول در حد طبیعی باقی می ماند (یعنی> 71/XNUMX میلی مول در لیتر) XNUMX.

به طور قابل توجهی ، KD ممکن است برای جلوگیری از افزایش گلوکز و انسولین که به طور معمول در پاسخ به مهار کننده های PI3K اتفاق می افتد ، موثر باشد که برای محدود کردن کارایی آنها پیشنهاد شده 72. به طور سنتی ، KD برای درمان صرع مقاوم به درمان ، به طور عمده در کودکان 69 استفاده می شود. در مدل های موش ، KD اثرات ضد سرطانی ، به ویژه در گلیوبلاستوما 70,72،86-3 را القا می کند. مطالعات بالینی نشان می دهد که KD ها در صورت استفاده از داروهای منفرد در بیماران مبتلا به سرطان ، احتمالاً هیچ فعالیت درمانی قابل توجهی ندارند و نشان می دهد که منافع بالقوه این رژیم ها را باید در ترکیب با روش های دیگر مانند شیمی درمانی ، پرتودرمانی ، درمان های ضد آنژیوژنیک ، مهار کننده های PIXNUMXK جستجو کرد. و FMDs72,73

گزارش شده است که KD ها دارای اثرات محافظتی عصبی در اعصاب محیطی و هیپوکامپ هستند 87,88،1. با این حال ، باید مشخص شود که آیا KD ها اثرات پیش تولیدی مشابه ناشتا یا FMD دارند (جعبه 22) و آیا از KD نیز می توان برای محافظت پستانداران زنده از سمیت شیمی درمانی استفاده کرد. قابل توجه است ، به نظر می رسد اثرات ترمیمی روزه داری یا FMD با تغییر حالت پاسخ گرسنگی ، که شامل تجزیه اجزای سلولی و مرگ بسیاری از سلول ها و دوره تغذیه مجدد است ، که در آن سلول ها و بافت ها تحت تأثیر قرار می گیرند ، حداکثر می شود. XNUMX. از آنجا که KD ها مجبور به ورود به حالت گرسنگی نمی شوند ، تجزیه عمده اجزای داخل سلولی و بافت ها را ترویج نمی کنند و شامل یک دوره تخلیه نمی شوند ، بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد نوع بازسازی هماهنگ شده در هنگام تغذیه مجدد FMD شوند.

کالری محدودیت

در حالی که محدودیت مزمن کالری (رژیم غذایی کم مصرف) و رژیم های غذایی کمبود اسیدهای آمینه خاص با روزه داری دوره ای بسیار متفاوت است ، اما آنها با ناشتا و FMD ها یک محدودیت انتخابی کم و بیش در مواد مغذی دارند و آنها اثرات ضد سرطانی دارند 81,89،112 20. CR به طور معمول شامل 30-113,114٪ کاهش مزمن انرژی دریافتی از میزان کالری دریافتی استاندارد است که به فرد امکان می دهد وزن طبیعی خود را حفظ کند 108,109,114،XNUMX. در کاهش عوامل خطر قلبی عروقی و بروز سرطان در ارگانیسم های مدل ، از جمله پستاندارانXNUMX،XNUMX،XNUMX بسیار موثر است.

با این حال ، CR می تواند عوارض جانبی ایجاد کند ، مانند تغییر در شکل ظاهری ، افزایش حساسیت به سرما ، کاهش قدرت ، بی نظمی قاعدگی ، ناباروری ، از دست دادن میل جنسی ، پوکی استخوان ، ترمیم زخم کندتر ، وسواس غذایی ، تحریک پذیری و افسردگی. در بیماران مبتلا به سرطان ، نگرانی های اساسی وجود دارد که ممکن است سو malتغذیه را تشدید کند و به طور اجتناب ناپذیری باعث از دست دادن بیش از حد توده لاغر بدن خواهد شد. CR سطح گلوکز خون ناشتا را کاهش می دهد ، اگرچه در حد طبیعی باقی مانده است 18,113. در انسان ، CR مزمن بر میزان IGF116 تأثیر نمی گذارد مگر اینکه محدودیت پروتئین متوسطی نیز اعمال شود 114.

مطالعات نشان می دهد که با کاهش سیگنال mTORC1 در سلول های پانت، CR افزایش عملکرد سلول های بنیادی و همچنین حفاظت از سلول های بنیادی روده ای را از آسیب DNA 118,119 محافظت می کند، اما مشخص نیست که آیا اثرات تجدید پذیر در ارگان های دیگر نیز توسط CR ایجاد شده است یا خیر. بنابراین، داده های موجود نشان می دهد که ناشتا و ناتوانی های جنسی باعث ایجاد یک پرونده متابولیک، باززایی و محافظتی می شود که متمایز و احتمالا قوی تر از آنچه که توسط KD یا CR ایجاد شده است.

ناشتا و FMD در درمان: تأثیر بر میزان هورمون و متابولیت

بسیاری از تغییرات در سطوح هورمون های گردش خون و متابولیت هایی که معمولا در پاسخ به روزه مشاهده می شوند، توانایی اعمال اثرات ضد تومور (یعنی کاهش سطح گلوکز، IGF1، انسولین و لپتین و افزایش سطح آديپونکتين) 23,120,121 و / یا برای محافظت از بافت سالم از عوارض جانبی (یعنی کاهش سطح IGF1 و گلوکز). از آنجایی که بدن کتون می تواند هیستون دیازتیلاس (HDAC ها) را مهار کند، افزایش ناگهانی بدن کتون ممکن است به کاهش رشد تومور کمک کند و تمایز را از طریق مکانیسم های اپی ژنتیک 122 ترویج دهد.

با این حال ، نشان داده شده است استات بدن کتون به جای کاهش رشد برخی تومورها ، مانند ملانومای دارای BRAF123 جهش یافته ، به جای کاهش سرعت ، تسریع می کند. آن تغییراتی که قوی ترین شواهد در مورد تأثیر آنها در تأثیرات مفید روزه داری و FMD در برابر سرطان وجود دارد ، کاهش سطح IGF1 و گلوکز است. در سطح مولکولی ، روزه گرفتن یا FMD باعث کاهش آبشارهای سیگنالینگ داخل سلولی از جمله IGF1R AKT mTORKS6K و سیگنالینگ cAMP PKA می شود ، اتوفاژی را افزایش می دهد ، به سلول های طبیعی کمک می کند استرس را تحمل کنند و ایمنی ضد سرطان را تقویت می کند 25,29,56,124،XNUMX،XNUMX،XNUMX

مقاومت به استرس دیفرانسیل: افزایش تحمل شیمی درمانی

برخی از ارقام انکوژن مخمر مانند Ras و Sch9 (ارقام عملکردی S6K پستانداران) قادر به کاهش مقاومت تنش در ارگانیزم های مدل 27,28 می باشند. علاوه بر این جهش هایی که IGF1R، RAS، PI3KCA یا AKT را فعال می کنند یا PTEN را غیرفعال می کنند، در اکثر موارد سرطان 10 انسان وجود دارد. با هم، این به فرضیه منجر شد که گرسنگی موجب اثرات متقابل در سرطان در برابر سلول های طبیعی بر اساس توانایی آنها برای مقاومت در برابر عوامل استرسزا سلولی، از جمله chemotherapeutics. به عبارت دیگر، گرسنگی می تواند به منجر شود یک دیفرانسیل مقاومت به تنش (DSR) بین سلول های طبیعی و سرطانی است.

طبق فرضیه DSR ، سلولهای طبیعی با کاهش تنظیم ژنهای تکثیر مرتبط با ریبوزوم و / یا مونتاژ ، سلولها را وادار به ورود به حالت خود-نگهداری می کنند و از آنها در برابر آسیبهای ناشی از شیمی درمانی ، رادیوتراپی و سایر عوامل سمی محافظت می کنند. در مقابل ، در سلولهای سرطانی ، از طریق تغییرات سرطان زا ، که باعث مهار سازنده مسیرهای پاسخ استرس می شود ، از این حالت خود-نگهداری جلوگیری می شود (شکل 12). مطابق با مدل DSR ، گرسنگی کوتاه مدت یا حذف پروتوآنکوژن است همولوگ ها (یعنی Sch9 یا هر دو Sch9 و Ras2) محافظت از Saccharomyces cerevisiae را در برابر استرس اکسیداتیو یا داروهای شیمی درمانی تا 100 برابر افزایش داد، در مقایسه با سلولهای مخمر که بیانگر آنکوژن فعال سازنده همتا Ras2val19

نتایج مشابهی در سلول های پستاندار یافت شد: قرار گرفتن در معرض کمبود گلوکز، سلولهای گلایسیم اولیه را در مقابل سمیت از پراکسید هیدروژنه یا سیکلوفسفامید (شیمی درمانی پروکسی سدیم) محافظت کرد اما موش ها، موش ها و گلیوما انسانی و سلول های سرطانی نوروبلاستوما را حفظ نکردند. مطابق با این مشاهدات یک روز 2 روزه دار به طور موثر باعث افزایش بقای موش های درمان شده با اینتوزوئید با دوز بالا در مقايسه با موش های غير دمي و افزايش بقای نوروبلاستوما همه گیر کردن موش ها در مقایسه با موش های غربالگری توده بدون قرص 12.

مطالعات بعدی نشان داد که کاهش سیگنالینگ IGF1 در پاسخ به روزه داری از گلیا و نورونهای اولیه محافظت می کند ، اما از سلولهای گلیوما و نوروبلاستوما محافظت نمی کند ، از سیکلوفسفامید و از ترکیبات پروکسیداتیو محافظت می کند از فیبروبلاست های جنینی موش در برابر doxorubicin29. موش های مبتلا به کمبود IGF1 کبد (LID) ، حیوانات تراریخته با حذف ژن Igf1 کبدی مشروط که 70-80٪ کاهش در سطح IGF1 در گردش خون (سطح مشابه با 72 ساعت روزه داری در موش ها) 29,125،XNUMX را نشان می دهد ، در برابر محافظت می شود سه مورد از چهار داروی شیمی درمانی آزمایش شده از جمله دوکسوروبیسین.

مطالعات بافت شناسی نشانه هایی از میوپاتی قلبی ناشی از دوکسوروبیسین را فقط در موش های شاهد تحت درمان با داکسوروبیسین نشان داد اما در موش های LID نه. در آزمایشات با حیوانات دارای ملانوم تحت درمان با دوکسوروبیسین ، هیچ تفاوتی از نظر پیشرفت بیماری بین موشهای کنترل و LID مشاهده نشد ، که نشان می دهد سلولهای سرطانی با کاهش سطح IGF1 از شیمی درمانی محافظت نمی شوند. با این حال ، موشهای LID تومور دار در مقایسه با حیوانات شاهد به دلیل توانایی مقاومت در برابر سمیت دوکسوروبیسین ، یک مزیت زنده ماندن قابل توجه نشان دادند. بنابراین ، به طور کلی ، این نتایج تأیید کرد که کاهش تنظیم IGF29 مکانیسم کلیدی است که به موجب آن روزه داری تحمل شیمی درمانی را افزایش می دهد.

هر دو مهار کننده دگزامتازون و mTOR به طور گسترده ای در درمان سرطان استفاده می شود، یا به علت کارآیی آنها به عنوان ضد عفونی کننده و ضد آلرژی (یعنی کورتیکواستروئیدها) یا برای آنها ضد تومور خواص (یعنی کورتیکواستروئیدها و مهار کننده های mTOR). با این حال، یکی از عوارض جانبی اصلی و غالبا دوز محدود آنها است هیپرگلیسمی. سازگار با این مفهوم که گلوکز gluccAMP PKA را افزایش می دهد علامت دهی مقاومت به سمیت داروهای شیمی درمانی 12,26,126، هر دو دگزامتازون را کاهش می دهد و راپامایسین باعث افزایش سمیت دوکسوروبیسین در کروموزوم های موش و موش 26 می شود. جالب توجه بود که این سمیت ممکن بود با کاهش سطح گلوکز گردش خون از طریق تزریق روزانه یا تزریق انسولین 26.

این مداخلات ضمن افزایش فعالیت AMPK ، فعالیت PKA را کاهش داده و در نتیجه EGR1 را فعال می کنند ، نشان می دهد که سیگنالینگ cAMP PKA واسطه DSR ناشی از روزه داری از طریق EGR1 است (مراجعه به شماره 26). EGR1 همچنین بیان کننده پپتیدهای محافظت کننده قلب ، مانند پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) و پپتید ناتریورتیک نوع B (BNP) در بافت قلب است که به مقاومت در برابر دوکسوروبیسین کمک می کند. علاوه بر این ، روزه گرفتن و / یا FMD ممکن است با تقویت اتوفاژی ، از موش در برابر کاردیومیوپاتی ناشی از دوکسوروبیسین محافظت کند ، که ممکن است با کاهش تولید اکسیژن فعال (ROS) از طریق از بین بردن میتوکندری های ناکارآمد و از بین بردن مواد سمی ، سلامت سلول را افزایش دهد.

چرخه های ناشتا علاوه بر کاهش سمیت ناشی از شیمی درمانی در سلول ها و افزایش بقای موش های تحت شیمی درمانی ، بازسازی مغز استخوان را القا می کنند و از سرکوب سیستم ایمنی ناشی از سیکلوفسفامید به روش مرتبط با PKA و مربوط به IGF1 جلوگیری می کنند 25. بنابراین ، نتایج پیش بالینی قانع کننده نشان دهنده پتانسیل روزه داری و FMD در افزایش تحمل شیمی درمانی و جلوگیری از عوارض جانبی عمده است. از آنجا که داده های بالینی اولیه از این پتانسیل پشتیبانی بیشتری می کنند ، این مطالعات بالینی دلیل منطقی برای ارزیابی FMD در آزمایشات بالینی تصادفی با TEAEs به عنوان نقطه پایان اولیه ایجاد می کنند.

حساسیت استرس دیفرانسیل: افزایش مرگ سلول های سرطانی

اگر به تنهایی مورد استفاده قرار گیرد، بیشتر مداخلات غذایی، از جمله ناشتا و افسردگی، اثرات محدودی بر پیشرفت سرطان دارد. با توجه به فرضیه DSS، تنوع روزه داری و یا افسردگی با درمان دوم خیلی بیشتر از 11,12 امیدوار کننده است. این فرضیه پیش بینی می کند که در حالی که سلول های سرطانی قادر به انطباق با اکسیژن محدود و غلظت مواد مغذی محدود هستند، بسیاری از انواع سلول های سرطانی قادر به انجام تغییراتی هستند که اجازه می دهد بقای در محیط مواد مغذی و سمی تولید شده توسط ترکیبی از روزه و شیمی درمانی ، مثلا. آزمایش های اولیه در سرطان سینه، ملانوم و سلولهای گلیوما یک افزایش پارادوکسیک در بیان ژن های مرتبط با تکثیر یا بیوگرافی ریبوزوم و ژن های جمع آوری را در پاسخ به fasting11,12 یافتند. چنین تغییراتی با غیر فعال شدن AKT و S6K، تمایل به تولید آسیب ROS و DNA و حساسیت به داروهای مضر DNA (از طریق DSS) 11.

ما چنین پاسخ نامناسب سلول های سرطانی را به شرایط تغییر یافته از قبیل کاهش میزان IGF1 و سطح گلوکز ناشی از ناشتا یا افسردگی به عنوان یک مکانیزم کلیدی در زیر ضد تومور خواص این مداخلات رژیم غذایی و سودمندی بالقوه آنها برای جداسازی اثرات درمانهای ضد سرطانی بر سلولهای طبیعی و بدخیم 11,12،1 (شکل XNUMX). در راستای فرضیه DSS ، دوره های دوره ای روزه داری یا FMD کافی است تا رشد بسیاری از انواع تومور سلولها ، از خطوط سلولی تومور جامد گرفته تا سلولهای لوسمی لنفاوی ، در موش و مهمتر از همه ، برای حساسیت سلولهای سرطانی به شیمی درمانی ، رادیوتراپی و مهارکننده های تیروزین کیناز (TKI) 11,17,22,25,50,54،57,59,60,124,127,128،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX XNUMX ، XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

با کاهش در دسترس بودن گلوکز و افزایش اکسیداسیون اسید چرب ، ناشتا یا FMD همچنین می تواند از گلیکولیز هوازی (اثر واربورگ) به فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری در سلول های سرطانی ، که برای تداوم رشد سلول های سرطانی در کمبود مواد مغذی ضروری است ، تغییر کند 50 (شکل 2) این کلید منجر به افزایش تولید ROS11 در نتیجه افزایش فعالیت تنفسی میتوکندری می شود و همچنین ممکن است منجر به کاهش پتانسیل اکسایش سلولی به دلیل کاهش سنتز گلوتاتیون از گلیکولیز و مسیر پنتوز فسفات شود. اثر ترکیبی افزایش ROS و کاهش محافظت آنتی اکسیدانی باعث افزایش استرس اکسیداتیو در سلولهای سرطانی و تقویت فعالیت شیمی درمانی می شود. قابل توجه است ، از آنجا که یک فعالیت گلیکولیتیک بالا که با تولید لاکتات بالا نشان داده می شود ، پیش بینی کننده تهاجم و تمایل متاستاتیک در چندین نوع سرطان است 50 ، اثرات ضد واربورگ روزه داری یا FMD می تواند به ویژه در برابر سرطان های تهاجمی و متاستاتیک موثر باشد.

به استثنای تغییر در متابولیسم، روزه و یا فیناستراید باعث تغییرات دیگری می شود که می تواند DSS را در سلول های سرطانی پانکراس ارتقا دهد. روزه سطح بیان را افزایش می دهد تعادل نوکلئوزید ناقل 1 (ENT1) ، ناقل gemcitabine از طریق غشا plas پلاسما ، منجر به بهبود فعالیت این دارو می شود در سلولهای سرطانی پستان ، روزه داری باعث ایجاد اصلاح REV128 ، DNA پلیمراز و پروتئین اتصال دهنده p2 با واسطه SUMO3 و / یا SUMO1 می شود. این اصلاح توانایی REV53 را برای مهار p127 کاهش می دهد ، و منجر به افزایش رونویسی ژن های pro-apoptotic با واسطه p1 می شود و در نهایت منجر به از بین رفتن سلول سرطانی می شود (شکل 53). روزه داری همچنین با تقویت مهار سیگنالینگ MAPK و در نتیجه ، جلوگیری از بیان ژن وابسته به فاکتور رونویسی E53F و همچنین کاهش جذب گلوکز ، توانایی TKI های متداول را در جلوگیری از رشد سلول های سرطانی و / یا مرگ افزایش می دهد.

سرانجام، روزه می تواند گیرنده لپتین و پایین تر آن را تنظیم کند علامت دهی از طریق پروتئین PR / SET دامنه 1 (PRDM1) و در نتیجه مانع از شروع و معکوس پیشرفت سلول B و لنفوبلاستیک حاد سلول T می شود لوسمی (ALL)، اما نه از میلوئید حاد لوسمی (AML) 55 جالب توجه است ، یک مطالعه مستقل نشان داد که پیش سازهای سلول B وضعیت محدودیت مزمن در گلوکز و انرژی را که توسط عوامل رونویسی PAX5 و IKZF1 تحمیل می شود ، نشان می دهند (مرجع 130). جهش در ژن های رمزگذار این دو پروتئین ، که در بیش از 80٪ موارد ALL سلول های پیش سلول B وجود دارد ، نشان داد که باعث افزایش جذب گلوکز و سطح ATP می شود. با این حال ، بازسازی PAX5 و IKZF1 در سلولهای preB-ALL منجر به بحران انرژی و از بین رفتن سلول شد. همراه با مطالعه قبلی ، این کار نشان می دهد که همه ممکن است به مواد مغذی و محدودیت انرژی تحمیل شده توسط روزه داری حساس باشند ، احتمالاً نماینده یک کاندیدای بالینی مناسب برای آزمایش اثر روزه داری یا FMD است.

به طور قابل توجهی ، این احتمال وجود دارد که بسیاری از انواع سلول های سرطانی ، از جمله AML29 ، با دور زدن تغییرات متابولیکی ناشی از ناشتا یا FMD ، مقاومت پیدا کنند ، این احتمال با ناهمگنی متابولیکی که بسیاری از سرطان ها را مشخص می کند ، بیشتر می شود 129. بنابراین ، یک هدف اصلی برای آینده نزدیک شناسایی انواع سرطانی است که بیشتر به این رژیم های غذایی حساس هستند با استفاده از نشانگرهای زیستی. از طرف دیگر ، هنگامی که با درمان های استاندارد همراه باشد ، روزه داری یا FMD به ندرت منجر به کسب مقاومت در مدل های موش سرطانی شده است و مقاومت در برابر روزه داری همراه با شیمی درمانی نیز در مطالعات in vitro غیر معمول است ، و بر اهمیت شناسایی روش های درمانی تأکید می کند ، هنگامی که با FMD ها ترکیب شود ، منجر به اثرات سمی قوی علیه سلولهای سرطانی با حداقل سمیت برای سلولها و بافتهای طبیعی می شود 11,17,50,55،57,59,124،XNUMX،XNUMX XNUMX،XNUMX،XNUMX.

تقویت ایمنی ضد قارچی توسط روزه گرفتن و یا FMD

داده های اخیر نشان می دهد که روزه داری و یا اشباع زودرس توسط خودشان و به طور عمده در ترکیب با شیمی درمانی، باعث گسترش لنفوئید پیش آگهی ها و ترویج تومور حمله ایمنی از طریق مکانیزم های مختلف 25,56,60,124،1،1،124,131 FMD بیان HO1 ، پروتئینی را که باعث محافظت در برابر آسیب اکسیداتیو و آپوپتوز می شود ، در سلول های سرطانی در داخل بدن کاهش می دهد اما بیان HO8 را در سلول های طبیعی تنظیم بیش از حد می کند. کاهش تنظیم HO124 در سلولهای سرطانی ، با افزایش CD2 + سمیت سلولی وابسته به لنفوسیت های نفوذپذیر به تومور ، واسطه کمبود حساسیت ناشی از FMD ​​می شود ، که ممکن است با تنظیم مقررات سلولهای T نظارتی 56 تسهیل شود (شکل 2). مطالعه دیگری که توانایی روزه داری یا FMD و تقلیدهای CR را برای بهبود نظارت بر ایمنی ضد سرطان تأیید می کند ، حاکی از آن است که اثرات ضد سرطانی روزه داری یا FMD ممکن است در سرطان های صلاحیت اتوفاژی وجود داشته باشد ، اما کمبود اتوفاژی نداشته باشد 73. سرانجام ، یک مطالعه اخیر در مورد روزه داری روزه متناوب به مدت 60 هفته در مدل سرطان روده بزرگ موش ، نشان داد که با فعال کردن اتوفاژی در سلول های سرطانی ، روزه داری بیان CD73 را تنظیم می کند و در نتیجه تولید آدنوزین سرکوب کننده سیستم ایمنی توسط سلول های سرطانی را کاهش می دهد 2. در نهایت ، کاهش تنظیم CD2 از طریق روزه داری برای جلوگیری از انتقال ماکروفاژ به یک فنوتیپ سرکوب کننده سیستم ایمنی M132 نشان داده شد (شکل XNUMX). بر اساس این مطالعات ، تصور اینکه FMD ها می توانند به ویژه یا در ترکیب با مهارکننده های ایست ایمنی XNUMX ، واکسن های سرطانی یا داروهای دیگری که باعث می شوند ، به ویژه مفید باشند ، جذاب است. ضد تومور ایمنی، از جمله شیمی درمانی 133 معمولی.

رژیم های ضد سرطان در مدل های ماوس

به طور کلی ، نتایج مطالعات بالینی در مورد روزه داری یا FMD در مدل های سرطان حیوانات ، از جمله مدل های سرطان متاستاتیک (جدول 2) ، نشان می دهد که روزه داری دوره ای یا FMD به اثرات ضد سرطانی پلیوتروپیک رسیده و فعالیت شیمی درمانی و TKI را تقویت می کند در حالی که اثرات محافظتی و احیا کننده دارد. در اندام های متعدد 22,25،11,59. دستیابی به همان اثرات بدون روزه داری و / یا FMD نیاز به شناسایی و سپس استفاده از چندین داروی موثر ، گران قیمت و غالباً سمی دارد و احتمالاً بدون مزیت ایجاد محافظت از سلول سالم خواهد بود. قابل ذکر است که حداقل در دو مطالعه روزه داری همراه با شیمی درمانی تنها مداخله ای است که قادر به دستیابی به رگرسیون تومور کامل یا زنده ماندن طولانی مدت در بخش ثابت حیوانات تحت درمان است XNUMX،XNUMX

KD های مزمن نیز نشان می دهد تومور اثر تأخیر در رشد هنگامی که به عنوان تک درمانی استفاده می شود ، به ویژه در مدل های موش سرطانی مغز 77,78,80،82,84,134،9 1،2،2. گلیوماها در موشهایی که روی KD مزمن نگهداری می شوند ، بیان مارکر هیپوکسی کربن آنیدراز 86 و فاکتور XNUMX ناشی از هیپوکسی را کاهش می دهد ، باعث کاهش فعال شدن فاکتور هسته ای- B و کاهش نشانگر عروقی می شود (یعنی گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی XNUMX ، XNUMX. ماتریکس متالوپروتئیناز XNUMX و ویمتین) در یک مدل موش داخل جمجمه از گلیوم ، موش هایی که KD به نمایش گذاشته بودند افزایش یافتند تومور واکنش پذیر پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار که در درجه اول توسط سلول های T CD8 + واسطه قرار می گیرند 79. KD برای بهبود فعالیت کاربوپلاتین ، سیکلوفسفامید و رادیوتراپی در گلیوم ، سرطان ریه نشان داده شد و مدلهای موش نوروبلاستوما 73 75,135،3. علاوه بر این ، یک مطالعه اخیر نشان می دهد که KD می تواند در ترکیب با بازدارنده های PI72K بسیار مفید باشد XNUMX. با انسداد انسولین علامت دهی، این عوامل باعث تخریب گلیکوژن در کبد و جلوگیری از جذب گلوکز در ماهیچه اسکلتی می شود که منجر به گذرا می شود هیپرگلیسمی و به انتشار انسولین جبرانی از پانکراس (پدیده ای معروف به "بازخورد انسولین"). به نوبه خود ، این بالا بردن در سطح انسولین ، که می تواند طولانی شود ، به ویژه در بیماران با مقاومت به انسولین ، PI3K mTOR را دوباره فعال می کند علامت دهی in تومورها، بنابراین به شدت از مزایای مهار کننده های PI3K محدود می شود. نشان داد که KD در جلوگیری از بازخورد انسولین در پاسخ به این داروها بسیار موثر بوده و فعالیت آنتی باکتری در موش بسیار قوی است. در نهایت، طبق یک مطالعه در مدل کاهکسی ناشی از تومور موش (تومورهای MAC16)، KD ها می توانند از دست دادن تراکم چربی و غیر چربی در بیماران مبتلا به سرطان 85 جلوگیری کنند.

CR تومورزایی را در مدلهای سرطانی ژنتیکی موش ، مدلهای موش با تومورزایی خود به خود و مدلهای سرطانی ناشی از سرطان ، و همچنین در میمونها کاهش داد 91,92,97,98,101,102,104،106,108,109,136،138،57،6،139،15 XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX. در مقابل ، یک مطالعه نشان داد که CR از میانسالی در واقع باعث افزایش نئوپلاسم سلولهای پلاسما در موشهای CXNUMXBl / XNUMX می شود. با این حال ، در همان مطالعه ، CR همچنین حداکثر طول عمر را تقریباً XNUMX درصد افزایش داد و افزایش مشاهده شده در سرطان به افزایش طول عمر موش های تحت CR ، نسبتاً در سنی مربوط می شود. تومور تحمل موش هایی که در معرض CR قرار داشتند و درصد آنها را کاهش دادند تومور تحمل موش هایی که در معرض CR قرار داشتند. به این ترتیب، نویسندگان نتیجه گرفتند که احتمالا CR به ترویج و یا پیشرفت سرطان های لنفاوی موجود بستگی دارد. یک متاآنالیز مقایسه CR مزمن با CR متناوب با توجه به توانایی آنها برای جلوگیری از سرطان در جوندگان، نتیجه گیری کرد که متناوب CR در موش های تولید شده توسط ژنتیک موثرتر است، اما در موش های مدل شیمیایی 90 کمتر موثر است. CR به آهستگی نشان داده شد تومور رشد و / یا گسترش بقای ماوس در مدل های مختلف موش سرطان، از جمله سرطان تخمدان و پانکراس 140,94 و neuroblastoma81.

مهمتر از همه، CR بهبود فعالیت ضد سرطان در چند مدل سرطان، از جمله فعالیت آنتی بادی antiIGF1R (ganitumab) در برابر سرطان پروستات 141، cyclophosphamide در برابر سلول های نوروبلاستوما 135 و مهار autophagy در xenografts از HRAS-G12Vtransformed سلول های اپیتلیال کلیوی MMNOMX تبدیل شده است. با این حال، CR یا KD در ترکیب با داروهای ضد سرطان به نظر می رسد کمتر از روزهداری موثر باشد. تحقیقات ماوس نشان داد که در مقایسه با روزه فقط CR تنها قادر به کاهش رشد موش های GL100 که به صورت زیر جلدی رشد نمی کند و همچنین در مقایسه با کوتاه مدت ناشتا، CR باعث افزایش فعالیت سیس پلاتین در برابر سینه 26T4 زیر جلدی نمی شود tumours1 در همان مطالعه، روزه نیز به طور قابل ملاحظه ای موثر تر از CR و KD در افزایش تحمل doxorubicin51. اگر چه روزه و یا یک FMD، CR و KD احتمالا در هم تداخل دارند و تعدیل می شوند علامت دهی مسیرها، روزه گرفتن و یا یک بیماری مزمن بر روی این مکانیسم ها در یک فاز حاد شدید حداکثر مدت چند روز تاثیر می گذارد.

پس از آن مرحله مرحله نابودی می تواند باشد به نفع بازیابی هوموتازیست کل ارگانیسم، اما همچنین مکانیسم هایی را فعال می کند که بتواند تشخیص و حذف آن را ترویج کند تومور و سلول های سالم را بازسازی می کند. CR و KD مداخلات مزمن هستند که قادر به رد کردن مسیرهای حساس مواد مغذی می باشند، احتمالا بدون رسیدن به آستانه های مشخصی که برای بهبود اثرات داروهای ضد سرطان، و در عین حال اعمال بار سنگین و اغلب کاهش وزن پیشرونده است. CR و KD به عنوان رژیم های غذایی مزمن در بیماران مبتلا به سرطان دشوار است و ممکن است خطر ابتلا به سرطان را به خطر بیندازند. CR به احتمال زیاد منجر به از دست دادن شدید توده لاغر بدن و کاهش هورمون استروئید و احتمالا عملکرد ایمنی 142. KD های مزمن نیز با عوارض مشابهی مانند عوارض جانبی 143 همراه است. بنابراین، دوره های فوری ناگهانی و فرسودگی شغلی که کمتر از روزهای 5 است که به همراه درمان های استاندارد اعمال می شود، بالقوه بالایی برای بهبود درمان سرطان و کاهش عوارض جانبی آن دارند. بدیهی است مهم است که اثر ترکیبی از FMD ​​های دوره ای، KD مزمن مطالعه شود و درمان های استاندارد، به ویژه برای درمان سرطان های تهاجمی مانند گلیوم.

روزه و ناباروری در پیشگیری از سرطان

مطالعات اپیدمیولوژیک و مطالعات در حیوانات، از جمله monkeys108,109,144، و انسان ها به این باور است که CR و دوره ای ناخواسته مزمن و / یا FMD می توانند اثرات پیشگیرانه سرطان را در انسان داشته باشند. با این وجود، CR به سختی می تواند در جامعه به دلیل مسائل مربوط به انطباق و عوارض جانبی ممکن 115 اجرا شود. بنابراین، در حالی که توصیه های مبتنی بر شواهد غذایی برای ترجیح (یا اجتناب) و توصیه های شیوه زندگی برای کاهش خطر ابتلا به سرطان در حال تبدیل شدن به 6,8,9,15 است، هدف در حال حاضر شناسایی و، احتمالا، استاندارد کردن رژیم های غذایی معتبر، دوره های دوره ای با کم و یا بدون عوارض جانبی و بررسی اثربخشی پیشگیری از سرطان در مطالعات بالینی.

همانطور که قبلا مورد بحث بود، سیکل های FMD منجر به کاهش تنظیم IGF1 و گلوکز و تنظیم مقادیر بدن IGFBP1 و کتون می شوند که تغییراتی مشابه با آن ها ناشی از ناشتا است و نشانگرهای زیستی پاسخ واکنش روزانه 22 است. هنگامی که موش های C57Bl / 6 (که خود به خودی توسعه می یابند تومورهادر ابتدا لنفوم ها به سن آنها مبتلا بودند. از روزهای 4 برای دوزهای روزانه 70 دو بار در ماه از سن متوسط ​​و رژیم غذایی ad libitum در طی دوره های FMD تغذیه شد، میزان بروز نئوپلاسم ها از حدود 40٪ در موش های کنترل کاهش یافت رژیم غذایی به میزان تقریبا 43٪ در موشهای گروه FMD (کاهش کلی 22٪) 3. علاوه بر این، FMD با بیش از XNUMX ماه وقوع مرگ و میر ناشی از نئوپلاسم به تعویق افتاد، و تعداد حیوانات با ضایعات غیر طبیعی متعدد بیش از سه برابر بیشتر در گروه کنترل نسبت به موش های مبتلا به FMD بود، که نشان می دهد که بسیاری تومورها در موش های مبتلا به FMD کمتر تهاجمی و یا خوش خیم بود.

مطالعه قبلی روزه روزانه متناوب که در موش های سالم انجام شد در مجموع ماه های 4 نیز نشان داد که روزه موجب بروز لنفوم می شود و آن را از٪ 33٪ (برای موش های کنترل) تا٪ 0 کاهش می دهد. حیوانات) 145، گرچه به دلیل مدت کوتاهی مطالعه، معلوم نیست که آیا این رژیم روزهداری مانع یا به سادگی به تأخیر انداختن تومور شروع علاوه بر این، روزه روزانه روزانه 15 روزانه را در هر ماه از روز کامل بدون آب کامل تحویل می دهد، در حالی که در آزمایش FMD که در بالا توضیح داده شد، موش ها در رژیم غذایی قرار گرفتند که مقدار محدودی از مواد غذایی را تنها برای روز 8 در هر ماه گذاشتند. در انسان، چرخه 3 روزانه FMD 5 یک بار در ماه به کاهش چاقی شکم و نشانگرهای التهاب و همچنین میزان IGF1 و گلوکز در افرادی که سطح بالای این مارکرهای 62 را کاهش داده بودند، نشان می دهد که استفاده منظم از یک FMD می تواند بالقوه داشته باشد اثرات پیشگیرانه برای مرتبط با چاقی یا وابسته به التهاب، بلکه سایر سرطانها در انسان، همانطور که برای mice22 نشان داده شده است.

بنابراین، نتایج امیدوار کننده مطالعات پیش از مواجهه با داده های بالینی در مورد اثر روانپزشکی بر عوامل خطر برای پیری همراه است بیماری ها، از جمله سرطان 62، حمایت از مطالعات تصادفی آینده ای از افسردگی های جنسی را به عنوان یک ابزار موثر برای جلوگیری از سرطان، و همچنین دیگر پیری همراه است شرایط مزمن در انسان.

کاربرد بالینی در انکولوژی

چهار مطالعه امکان سنجی روزه داری و تشنج های ناشی از آن در بیماران مبتلا به شیمی درمانی به روز از 52,53,58,61 منتشر شده است. در یک سری موارد از بیماران 10 تشخیص داده شده با انواع مختلف سرطان، از جمله سرطان سینه، پروستات، تخمدان، رحم، ریه و مغز استخوانی، که داوطلبانه تا 140hour قبل و / یا قبل از 56hour بعد از شیمی درمانی تاخیر بود، هیچ عوارض جانبی عمده ای ایجاد نشد از طریق روزه داری خود به غیر از گرسنگی و سرگیجه، 58 گزارش شد. آن دسته از بیماران (6) که تحت شیمی درمانی با و بدون روزه قرار گرفتند، کاهش شدید خستگی، ضعف و عوارض جانبی گوارش را در هنگام روزه ای گزارش کردند. علاوه بر این، در آن دسته از بیماران که در آن پیشرفت سرطان می تواند مورد بررسی قرار گیرد، روزه داری از کاهش شیمی درمانی در حجم تومور و یا نشانگرهای تومور جلوگیری نمی کند. در مطالعه دیگری، زنان 13 با HER2 (همچنین به نام ERBB2) منفی، سرطان پستان مرحله II / III دریافت شده از taxotere نئو adjuvant، شیمی درمانی adriamycin و cyclophosphamide (TAC) به سرعت (فقط آب) 24hour قبل و بعد از شروع شیمی درمانی یا به تغذیه با توجه به دستورالعمل های استاندارد 52.

روزه داری کوتاه مدت به خوبی تحمل شد و افت میانگین گلبول های قرمز و تعداد ترومبوسیت ها را 7 روز پس از شیمی درمانی کاهش داد. جالب توجه است ، در این مطالعه ، سطح؟ -H2AX (نشانگر آسیب DNA) 30 دقیقه پس از شیمی درمانی در لکوسیت ها از بیماران غیر روزه دار افزایش یافته است اما در بیمارانی که روزه گرفته اند نه. در یک افزایش دوز ناشتا در بیمارانی که تحت شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قرار گرفتند ، 20 بیمار (که در درجه اول تحت درمان با سرطان ادرار ، تخمدان یا پستان قرار گرفتند) به طور تصادفی 24 ، 48 یا 72 ساعت روزه گرفتند (تقسیم بر 48 ساعت قبل از شیمی درمانی و 24 ساعت بعد از شیمی درمانی) ) 53 معیارهای امکان سنجی (به عنوان سه یا بیشتر از شش نفر در هر گروه مصرف کننده؟ 200 کیلوکالری در روز در طول دوره سریع بدون سمیت زیاد) تعریف شده است. سموم مربوط به روزه داری همیشه درجه بود 2 یا پایین، شایع ترین خستگی، سردرد است و سرگیجه همانطور که در مطالعه قبلی، کاهش در آسیب DNA (که توسط آزمایش ستاره دنباله دار تشخیص داده شده است) در لکوسیت ها از افراد که حداقل برای 48hour ظاهر می شود (در مقایسه با افرادی که تنها برای 24hour ظهور) نیز می تواند در این محاکمه کوچک تشخیص داده شود. علاوه بر این، روند نامطلوب نسبت به کمتر درجه 3 یا رده 4 نوتروپنی در بیماران که به 48 و 72hour ظاهری در مقابل آنهایی که تنها برای 24hour ظاهری نیز مستند شده است.

به تازگی، یک کارآزمایی بالینی تصادفی متقاطع، با هدف بررسی اثرات متابولیسم بر کیفیت زندگی و عوارض جانبی شیمی در مجموع 34 مبتلا به سرطان سینه و تخمدان 61 انجام شد. سکته قلبی شامل: روزانه مصرف کالری کمتر از 400 کیلوکالری ، در درجه اول توسط آب میوه ها و آبغوره ها ، از 36 تا 48 ساعت قبل از شروع شیمی درمانی شروع می شود و تا 24 ساعت پس از پایان شیمی درمانی ادامه دارد. در این مطالعه ، FMD از کاهش کیفیت زندگی ناشی از شیمی درمانی جلوگیری کرده و همچنین خستگی را کاهش می دهد. باز هم ، هیچ عارضه جانبی جدی از FMD ​​گزارش نشده است. چندین آزمایش بالینی دیگر از FMD ​​ها در ترکیب با شیمی درمانی یا انواع دیگر درمان های فعال در حال حاضر در بیمارستان های ایالات متحده و اروپا در حال انجام است ، در درجه اول در بیمارانی که مبتلا به سرطان پستان یا پروستات هستند. اینها یا مطالعات بالینی یک بازویی برای ارزیابی ایمنی و امکان سنجی FMD است یا مطالعات بالینی تصادفی با تمرکز بر تأثیر FMD بر سمیت شیمی درمانی یا کیفیت زندگی بیماران در طی شیمی درمانی خود. در مجموع ، در این مطالعات اکنون بیش از 63,65 بیمار ثبت نام شده اند و انتظار می رود اولین نتایج آنها در سال 68 در دسترس باشد.

چالش ها در کلینیک

مطالعه روزه داری و یا نوعی از تشنج های جنسی در انکولوژی، از جمله نگرانی ها، به ویژه در رابطه با احتمال این که رژیم غذایی رژیم غذایی ممکن است سوء تغذیه، سارکوفنیا، و کشکسی در بیماران مستعد یا ضعیف (به عنوان مثال ، بیمارانی که در نتیجه شیمی درمانی دچار بی اشتهایی می شوند) 18,19،3. با این حال ، هیچ موردی از کاهش وزن شدید (بالاتر از درجه 18,19,146) یا سو mal تغذیه در مطالعات بالینی روزه داری در ترکیب با شیمی درمانی منتشر نشده از هم اکنون گزارش شده است ، و آن دسته از بیمارانی که در طول روزه داری کاهش وزن داشته اند ، معمولاً وزن خود را قبل از چرخه بعدی بدون آسیب دیدنی با این وجود ، ما توصیه می کنیم که بی اشتهایی دوره ای و ارزیابی وضعیت تغذیه ای با استفاده از رویکردهای استاندارد طلا 150،XNUMX،XNUMX-XNUMX باید بخشی جدایی ناپذیر از این مطالعات باشد و هرگونه اختلال تغذیه ای متعاقب آن در بیمارانی که ناشتا و / یا FMD هستند ، به سرعت اصلاح شود.

نتیجه گیری

روزه داری دوره ای یا FMD به طور مداوم اثرات ضد سرطانی قدرتمندی را در مدل های سرطان موش نشان می دهد از جمله توانایی تقویت شیمی درمانی و TKI و تحریک ایمنی ضد سرطان. چرخه های FMD نسبت به رژیم های غذایی مزمن امکان پذیرتر است زیرا به بیماران امکان می دهد در طول FMD به طور منظم غذا مصرف کنند ، رژیم غذایی معمولی را بین چرخه ها حفظ کنند و منجر به کاهش شدید وزن و احتمالاً اثرات مخرب بر سیستم ایمنی و غدد درون ریز نشوند. قابل ذکر است ، به عنوان درمان های مستقل ، دوره های ناشتا یا روزه داری احتمالاً اثر محدودی در برابر تومورهای ایجاد شده دارند. در حقیقت ، در موش ها ، روزه داری یا FMD پیشرفت بسیاری از سرطان ها را مشابه شیمی درمانی تحت تأثیر قرار می دهد ، اما به تنهایی ، آنها به ندرت با اثر به دست آمده در ترکیب با داروهای سرطانی مطابقت دارند که می تواند منجر به زنده ماندن بدون سرطان شود 11,59،11,59. بنابراین ، ما پیشنهاد می کنیم که ترکیبی از دوره های دوره ای FMD با درمان های استاندارد است که بالاترین پتانسیل را برای ارتقا surv بقا بدون سرطان در بیماران دارد ، همانطور که توسط مدل های موش 3،XNUMX پیشنهاد شده است (شکل XNUMX).

این ترکیب ممکن است به دلایل مختلف به شدت قوی باشد: اول، داروهای سرطانی و سایر درمان ها می تواند موثر باشد، اما بخشی از بیماران پاسخ نمی دهند زیرا سلول های سرطانی استراتژی های جایگزین متابولیک را به سوی بقا ادامه می دهند. این روشهای جایگزین متابولیک به دلیل کمبود یا تغییرات در گلوکز، برخی اسید آمینه ها، هورمون ها و عوامل رشد، و همچنین در سایر مسیرهای ناشناخته که منجر به مرگ سلولی می شود، بسیار مؤثر است. دوم، روزهداری یا زوال عقل میتواند مانع یا کاهش مقاومت شود. سوم، ناشتا یا FMD ها از سلول های طبیعی و اندام ها از عوارض جانبی ناشی از انواع مختلف داروهای سرطانی محافظت می کنند. بر اساس شواهد پیشین و بالینی از امکان سنجی، ایمنی و کارآیی (در کاهش IGF1، چربی احشایی و فاکتورهای خطر قلبی عروقی)، FMD ها نیز به عنوان یک روش رژیم غذایی مناسب برای پیشگیری از سرطان مورد مطالعه قرار می گیرند. یک چالش مهم در آینده این است که آنها را شناسایی کنید تومورها که بهترین نامزدها برای بهره گیری از روزه و یا FMD هستند. حتی در انواع سرطانی که ظاهرا کمتر از پاسخگویی به روزه داری و یا FMD هستند، ممکن است هنوز بتوان مکانیزم های مقاومت را مشخص کرد و با داروهایی که توانایی مقاومت در برابر آن را دارند، مداخله کند. در مقابل، باید با سایر انواع رژیم های غذایی احتیاط بیشتری داشته باشیم، به ویژه اگر کالری زیاد باشد، زیرا می تواند منجر به افزایش و مهار نشدن شود رشد از سرطانهای خاص به عنوان مثال، KD افزایش می یابد رشد از یک مدل ملانوم با BRAF mutated شده در mouse123، و نیز گزارش شده است که سرعت پیشرفت بیماری را در یک مدل AML مدل 72 سرعت بخشید.

علاوه بر این، ضروری است که با استفاده از درک مکانیسم های عمل، از قدرت خود استفاده شود اگر نادرست استفاده شود می تواند اثرات منفی ایجاد کند. به عنوان مثال، هنگامی که موشها قبل از تجدیدنظر با گاوهای دارای سرطان زا قوی درمان می شدند، این منجر به رشد فون های ناهموار در کبد، روده بزرگ و رکتوم در مقایسه با rats151,152 غیرواقعی است. اگر چه مکانیزم هایی که در این اثر دخیل هستند فهمیده نمی شوند و ممکن است این فوجیت ها منجر به آن نشده باشند تومورها، این مطالعات نشان می دهد که برای جلوگیری از ترکیب سیگنال های رشد مجدد موجود در هنگام تغذیه مجدد پس از روزه داری با مقادیر بالای داروهای سمی مانند شیمی درمانی ، یک دوره حداقل 24-48 ساعته بین درمان شیمی درمانی و بازگشت به رژیم غذایی مهم مهم است. مطالعات بالینی روزه داری یا FMD در بیمارانی که تحت شیمی درمانی هستند از امکان سنجی و ایمنی کلی آن 52,53,58,61،34،61،XNUMX پشتیبانی می کند. در یک آزمایش تصادفی در اندازه کوچک که XNUMX بیمار را در آن ثبت نام کرد ، یک FMD به بیماران کمک کرد تا کیفیت زندگی خود را در طی شیمی درمانی حفظ کنند و خستگی را کاهش دهند XNUMX. علاوه بر این ، داده های اولیه احتمال کاهش روزه داری یا FMD را نشان می دهد شیمی درمانی آسیب DNA در سلول های سالم در بیماران 52,53.

مطالعات بالینی مداوم در مورد FMD ها در بیماران مبتلا به سرطان 63,65،68-XNUMX پاسخ جامع تری را در مورد اینکه آیا تجویز FMD ​​های دوره ای در ترکیب با عوامل ضدسرطان معمولی به بهبود تحمل و فعالیت بیماری دوم کمک می کند ، ارائه می دهد. در نظر گرفتن این نکته مهم است که FMD در کاهش عوارض جانبی درمان سرطان در همه بیماران م effectiveثر نخواهد بود و همچنین برای بهبود کارایی همه روشهای درمانی نیز م workثر نخواهد بود ، اما آنها توانایی انجام این کار را حداقل برای بخشی و احتمالاً دارند. برای بخش عمده ای از بیماران و داروها. بیماران ضعیف یا دارای سوour تغذیه یا بیمارانی که در معرض سو mal تغذیه هستند نباید در مطالعات بالینی ناشتا یا FMD ثبت شوند و وضعیت تغذیه و بی اشتهایی بیمار باید به دقت در کل آزمایشات بالینی کنترل شود. مناسب مصرف پروتئین، اسید های چرب ضروری، ویتامین ها و مواد معدنی ترکیب شده، جایی که ممکن است، با نور و / یا فعالیت بدنی متوسط ​​با هدف افزایش عضلات توده باید بین چرخه های ناشتا و یا FMD به کار گرفته شود تا بیماران بتوانند توده بدنی سالم بدن را حفظ کنند. این روش رژیم غذایی چندملیتی، مزایای ناشتا یا اشباع جنسی را به حداکثر می رساند در حالی که در عین حال محافظت از بیماران از سوء تغذیه است.

منابع: