عصب خونی و بیماری روانی

عصب خونی:

چکیده

خطوط چندگانه شواهد از نقش بیماریزا در بیماری های روانپزشکی عصبی حمایت می کنند. در حالی که بیماری های خود ایمنی سیستمیک علل خوبی در زمینه اختلالات روانپزشکی هستند، آنسفالیت های خود ایمنی سیناپسی با علائم روان پریشی اغلب به طور ناشناخته شناخته می شوند. به موازات پیوند بین علائم روانپزشکی و خودایمنی در بیماری های خودایمنی، اختلالات عصبی مصنوعی در اختلالات روانپزشکی کلاسیک (به عنوان مثال، افسردگی شدید، دوقطبی، اسکیزوفرنی و اختلالات وسواسی- اجباری) رخ می دهد. تحقیقات در مورد پاتوفیزیولوژی این شرایط به طور سنتی بر تنظیم غلط سیستم های گلوتاماترگیک و مونوآمینرژیک تأکید داشت، اما مکانیزم هایی که این ناهنجاری های انتقال دهنده عصبی را به وجود می آورد ناپدید شد. ما پیوند بین autoimmunity و اختلالات روانپزشکی را بررسی می کنیم و شواهد انسانی و تجربی راجع به نقض پاتوژن التهاب عصبی در اختلالات روان پزشکی کلاسیک منتخب را بررسی می کنیم. درک اینکه چگونه سیستمهای روانشناختی، ژنتیکی، ایمونولوژیک و سیستم عصبی ارتباط برقرار میشوند، میتوانند علائم بیماریزا را نشان دهند و به درمان جدید پیشگیری و علامتدار کمک کنند.

کلید واژه ها:

• عصب خونی،
• روان یونومونولوژی
• آستروسیت
• میکروگلایا
• سیتوکین ها
• استرس اکسیداتیو،
• افسردگی،
• اختلال وسواسی-اجباری،
• اختلال دوقطبی، اسکیزوفرنی

معرفی

از آنجایی که اختلالات بیولوژیکی در بین بیماران مبتلا به اختلالات روانشناختی به طور فزاینده ای مشخص می شود، تمایز بین بیماری های عصبی و روان شناختی از بین می رود. علاوه بر بیماری های خود ایمنی سیستمیک همراه با تظاهرات روانپزشکی (به عنوان مثال، لوپوس) [1]، اخیرا بیماران مبتلا به روانپزشکی جدا شده حاد با آنسفالیتیدهای سیتوپلاسم اتوایمیون (جدول 1) [2-6] شناسایی شدند. این بیماران اغلب به اشتباه تشخیص داده می شوند که مبتلا به اختلالات روانپزشکی اولیه می شوند و به تأخیر افتادن شروع ایمن سازی موثر (جدول 1). علاوه بر این، شواهد رو به رشد، از نقش بیماریزایانه آنتیبادیهای ضد نورون در اختلالات روانپزشکی [7] حمایت می کند.

جداسازی اختلالات عصبی و روانپزشکی، با حمایت دکارت از «ذهن» به عنوان یک موجود هستی‌شناختی متمایز و با تکرارپذیری ناهنجاری‌های آسیب‌شناسی عصبی، بر پزشکی غالب شد.19th و سده 20th 8th [9]. از آن زمان به بعد، یک مجموعه در حال گسترش از علل بیولوژیکی قابل تجدید، از neurosyphilis، سرماخوردگی، سکته مغزی، تومور، demyelination و بسیاری دیگر، باعث ایجاد علائم پیچیده ای شد که با اختلالات روانپزشکی کلاسیک همراه بود [11-XNUMX]. اخیرا، اختلالات عصبی و التهابی ایمنی در بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی کلاسیک ثبت شده است.

تعدیل کننده های ایمنی محیطی می توانند علائم روانپزشکی را در مدل های حیوانی و انسان القا کنند [12-19]. به حیوانات سالم IL-1 پیش التهابی تزریق شد؟ و سیتوکین های فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-?) رفتار بیماری مرتبط با کناره گیری اجتماعی را نشان می دهند [12]. در انسان، تزریق اندوتوکسین با دوز پایین، جسم مخطط شکمی را غیرفعال می‌کند، منطقه‌ای که برای پردازش پاداش حیاتی است، و باعث ایجاد آنهدونیا یک علامت افسردگی ناتوان‌کننده می‌شود [14]. تقریباً 45 درصد از بیماران هپاتیت C غیرافسرده و سرطانی تحت درمان با IFN-? علائم افسردگی مرتبط با افزایش سطح سرمی IL-6 را ایجاد می کند [12,15,17,18،XNUMX،XNUMX،XNUMX].

شرایط پزشکی مرتبط با ناهنجاری های التهابی و ایمنی مزمن، از جمله چاقی، دیابت، بدخیمی ها، آرتریت روماتوئید و مولتیپل اسکلروزیس، از عوامل خطر افسردگی و اختلال دوقطبی هستند [10,12,13,15,17,18،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX]. مثبتهمبستگی بین این بیماری های پزشکی و بیماری روانپریشی، نشان دهنده وجود یک فرآیند التهابی گسترده تحت تأثیر مغز در میان سایر اعضای بدن است [10,19,20]. یک مطالعه مبتنی بر جمعیت 30 نشان داد که داشتن یک بیماری خودایمنی یا یک بستری قبلی برای عفونت جدی، خطر ابتلا به اسکیزوفرنی را با 29٪ و 60٪ افزایش داد [16]. علاوه بر این، ویروس هرپس سیمپلکس، توکسوپلاسما گوندی، سیتومگالوویروس و آنفلوانزا در دوران بارداری خطر ابتلا به اسکیزوفرنی را افزایش می دهد [16].

سلولی محیطی [21,22،2] (جدول 13,21) و ناهنجاری های ایمنی هومورال [23،34-43] در بیماران روانپزشکی نسبت به افراد سالم بیشتر شیوع دارد. در هر دو آزمایش آزمایشی (تعداد 36 بیمار مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) ، n = 43 شاهد سالم) و مطالعات تكثیر (91.7 مورد MDD ، 81.3 نفر شاهد سالم) ، یك روش سرمی شامل 1 نشانگر زیستی سرم ، افراد MDD را از افراد سالم تشخیص می دهد. کنترل با حساسیت 23 and و ویژگی XNUMX؛ نشانگرهای زیستی قابل توجهی برای علائم عصبی روانپزشکی مولکول های ایمنی آلفا XNUMX آنتی تریپسین ، میلوپراکسیداز و TNF- محلول بودند؟ گیرنده دوم [XNUMX].

ابتدا ارتباط بین autoimmunity و اختلالات روانپزشکی، از جمله: 1) لوپوس اريتماتوز سیستمی (SLE) به عنوان نمونه اولیه بیماری سیستم ایمنی بدن، بررسی می شود. 2) آنسفالیتی های autoimmune مرتبط با آنتی بادی های ضد سیناپسی و گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD)؛ و 3) کودکان مبتلا به اختلالات اتوايميون عصبي مرتبط با عفونت استرپتوكوكي (PANDAS) و اختلال وسواسی-اجباری خالص (OCD) همراه با آنتیبادی های ضد انقباض گانگلیا / تالامال است. سپس در مورد نقش التهاب ذاتی / خود ایمنی در اختلالات روانپزشکی کلاسیک، از جمله MDD، اختلال دوقطبی (BPD)، اسکیزوفرنی و OCD بحث می کنیم.

اختلالات روانپزشکی همراه با Autoimmunity

لوپوس اریتماتوی سیستمیک

بین 25 تا 75 درصد از بیماران SLE درگیری سیستم عصبی مرکزی (CNS) دارند که علائم روانپزشکی معمولاً در دو سال اول شروع بیماری رخ می دهد. علائم روانپزشکی ممکن است شامل اضطراب، خلق و خوی و اختلالات روانی باشد [97]. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی مغز (MRI) در تقریباً 42٪ موارد SLE عصبی-روانی طبیعی است [97]. میکروآنژیوپاتی و شکست سد خونی مغزی (BBB) ​​ممکن است اجازه ورود اتوآنتی بادی ها را به مغز بدهد [97]. این آنتی بادی ها شامل P ضد ریبوزومی (مثبت در 90 درصد بیماران مبتلا به SLE روان پریشی) [1]، سلول ضد اندوتلیال، ضد گانگلیوزید، ضد dsDNA، زیرواحدهای ضد 2A/2B گیرنده های N-متیل-D-آسپارتات می باشد. NMDAR) و آنتی بادی های ضد فسفولیپید [97]. سیتوکین های پیش التهابی عمدتاً IL-6 [97]، S100B.[97]، مولکول چسبندگی داخل سلولی 1 [97] و ماتریکس- متالوپروتئیناز-9 [98] نیز در SLE بالا هستند. تظاهرات روانپزشکی SLE، بیماری Sjo?gren، سندرم Susac، واسکولیت CNS، بیماری CNS Whipple و بیماری Behc?et اخیرا مورد بررسی قرار گرفته است [1].

انسفالیتیدهای خود ایمنی عصبی روانپزشکی مرتبط با سرم ضددردی و اسید گلوتامیک دکاربوکسیلاز

آنتیبادیهای خودکار

انسفالیتیدهای خودایمن با شروع حاد تشنج لوب گیجگاهی ، ویژگی های روانپزشکی و نقص شناختی مشخص می شوند [2,3,99،108،3-1]. پاتوفیزیولوژی به طور معمول توسط آنتی بادی های هدف قرار دادن اتو آنتی ژن های سیناپسی یا داخل سلولی در ارتباط با منشا پلاستیک پارانئو یا غیرپارنوپلاستی واسطه می شود [100,108,109]. آنتی بادی های ضد سیناپسی زیر واحد های NR1 NMDAR [1،2،2] مجتمع کانال پتاسیم ولتاژ دار (VGKC) (زیر واحد Kv101,102,106 ، گلیوم غنی از لوسین غیرفعال (LGI1) و پروتئین 2 مرتبط با کنتاکتین (CASPR3)) را هدف قرار می دهند [5،4] زیر واحد های GluR6,110,111 گیرنده اسید آمینه-1- هیدروکسی-3,99,103-متیل-l-65-ایزوکسازولپروپیونیک اسید (AMPAR) [2,3،XNUMX،XNUMX] و زیر واحد BXNUMX گیرنده های B -aminobu-tyric acid B (GABABR) [XNUMX،XNUMX،XNUMX]. آنتی بادی های ضد سلولی اتوآنتی ژن های آنکرونورونال و GAD-XNUMX را هدف قرار می دهند [XNUMX،XNUMX].

التهاب همراه با آنتی بادی های ضد سیناپسی، به ویژه آنتی بادیهای NMDAR، معمولا خفیف تر از آنتی بادی های GAD یا آنتی بادی های ضد نورون مربوط به اختلالات سیستم ایمنی سیستم ایمنی یا سندرم های پارانوپلاستی [2,107] می باشند.

گرچه علائم عصبی در نهایت ظاهر می شود، تظاهرات روانپزشکی از اعتیاد به اضطراب [2,3] تا سایکوزی شبیه سازی اسکیزوفرنی [2-6]، در ابتدا می توانند ویژگی های عصبی را تحت سلطه یا پیش بروند. تا دو سوم بیماران مبتلا به آنسفالیت اتوایمیون anti-NMDAR، که در ابتدا به خدمات روانپزشکی [5] ارائه می شود. آنتی بادی های ضد سیناپسی - عوامل انسفالیتی اتوایمیون متعهد باید در تفاوت افسردگی حاد [2-6] در نظر گرفته شوند. ارائه روانپزشکی می تواند شامل MRI طبیعی مغز و مایع مغزی نخاعی (CSF)، بدون آنسفالوپاتی یا تشنج [2,3,5,6,107] باشد. ما گزارش یک مورد آنتی بادی های GAD مثبت مرتبط با بیوپسی اثبات شده التهاب عصبی، با وجود MRI مغزی و تجزیه و تحلیل CSF مغزی، که در آن بیمار ارائه شده با روان درمانی جدا شده به عنوان اسکیزوفرنی با استفاده از راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، معیار 4th (DSM-IV) [2] علاوه بر این، آنسفالیتی های autoimmune seronegative همچنین می تواند با اختلالات روانپزشکی برجسته، ارائه تشخیص زودرس [107,112,113]. ویژگی های روانپزشکی و عصبی مرتبط با آنتی بادی های ضد سیناپسی و GAD در جدول 1 [1-6,99-108,114] خلاصه شده است.

آنتی بادی های ضد سیناپسی و GAD سرم ممکن است در بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی خالص ایجاد شود [2,4,5,112,115،121،29،5،1-100]. در یک گروه احتمالی از 122 نفر که معیارهای DSM-IV برای اسکیزوفرنی را داشتند ، آنتی بادی های ضد NMDAR سرم در سه نفر پیدا شد و آنتی بادی های ضد VGKC پیچیده در یک موضوع یافت شدند [2]. با استفاده از تکنیک های حساس تر برای شناسایی آنتی بادی های ایمونوگلوبولین G (IgG) NR90 در 2 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی مشخص ، هیچ آنتی بادی مشخص نشد [2.78]. با این حال ، این مطالعه آنتی بادی های هدف قرار دادن زیر واحد NR95 NMDAR را ارزیابی نمی کند. مطالعات دیگر احتمال افزایش سطح آنتی بادی NR1.26 (درصد احتمال (OR) 6.14 ، فاصله اطمینان 0.012٪ (CI) 43 تا 116 ، XNUMX = P)) در افراد مبتلا به شیدایی حاد را به طور قابل توجهی افزایش داد ( n = XNUMX) ، اما در شیدایی مزمن یا اسکیزوفرنی وجود ندارد [XNUMX].

PANDAS و اختلال وسواسی-اجباری خالص مرتبط با آنتی بادی های ضد گانگلیا / تالامیک

OCD اغلب اختلالات عصبی مربوط به عقده های قاعده ای از جمله کره سیدنهام، بیماری هانتینگتون و بیماری پارکینسون را پیچیده می کند. آنتی بادی های ضد گانگلیون پایه در کره سیدنهام نقش دارند [123]. PANDAS با تشدید حاد علائم OCD و/یا تیک های حرکتی/ آوایی به دنبال عفونت استرپتوکوک بتا همولیتیک گروه A پیش درومال مشخص می شود. تصور می شود که پاتوفیزیولوژی شامل واکنش متقاطع بین آنتی بادی های ضد استرپتوکوک و پروتئین های گانگلیون پایه است [124]. همپوشانی بالینی بین PANDAS و OCD خالص یک مکانیسم علت شناسی مشترک را نشان می دهد [125].

در میان یک گروه تصادفی از 21 بیمار OCD خالص، 91.3٪ دارای گانگلیون های ضد قاعده CSF (0.05 > P) و اتوآنتی بادی های ضد تالاموس (P <0.005) در 43 کیلو دالتون [88] بودند، که به موازات ناهنجاری های عملکردی در کورتیکو-استریاتال-استریاتال است. مدارهای کورتیکویی افراد OCD [84]. مطالعه دیگری مستند کرد که 42% (21=n) از افراد مبتلا به OCD دارای اتوآنتی بادی ضد گانگلیون پایه سرم در 40، 45 و 60 کیلو دالتون در مقایسه با 2% تا 10% از افراد کنترل (0.001 = P) بودند [7]. اتوآنتی بادی های ضد گانگلیون بازال در سرم های 64 درصد از افراد PANDAS (14 نفر) در مقایسه با تنها 9 درصد (2 نفر) از گروه کنترل مثبت/OCD منفی (P<0.001) شناسایی شد [126]. یک مطالعه هیچ تفاوتی بین شیوع اتوآنتی بادی های ضد عقده های پایه در OCD (5.4٪، n = 4) در مقابل کنترل MDD (0٪) پیدا نکرد [127]. با این حال، یک محدودیت استفاده تصادفی از قشر موش و گانگلیون و قشر بازال گاو بود که ممکن است شناسایی موارد مثبت سرمی را محدود کرده باشد.

اتوآنتی ژن های عقده های پایه عبارتند از: آلدولاز C (40 کیلو دالتون)، انولاز اختصاصی عصبی/غیر عصبی (45 کیلو دالتون دوتایی) و پیروات کیناز M1 (60 کیلو دالتون) آنزیم های گلیکولیتیک عصبی که در انتقال عصبی، متابولیسم عصبی نقش دارند.

صفحه 3 از 24 و سیگنالینگ سلولی [128]. این آنزیم ها همسانی ساختاری قابل توجهی را با پروتئین های استرپتوکوک نشان می دهند [129]. آخرین مطالعه (96 OCD، 33 MDD، 17 فرد مبتلا به اسکیزوفرنی) سرم بیمار را در برابر پیروات کیناز، آلدولاز C و انولاز به طور خاص آزمایش کرد. بخش بیشتری از افراد مبتلا به OCD نسبت به گروه کنترل مثبت بودند (19.8٪ (19 = n) در مقابل 4٪ [n = 2]، 0.012 = P) [130].

با این حال، در همان مطالعه تنها یک نفر از بیماران مبتلا به OCD سرم مثبت 19 نیز دارای آنتی بادی های ضد استرپتولیسین O مثبت بود، و این نشان می دهد که در OCD خالص، ضد حساسیت آنتی بادی ضد استرپتولیسین O از وجود آنتی بادی های گانگلیوی ضد آنتیبادی جلوگیری نمی کند .

در OCD خالص، مثبت بودن سرولوژیک برای آنتیبادی های گانگلیوی ضد تالاسمی / ضد تالاسمی با افزایش سطح گلیسین CSF (0.03) [88] همراه است، که نشان می دهد که این آنتیبادی ها به هیپرگولاتاماتورژی در OCD [84,88,131] کمک می کند. بهبود OCD ناشی از عفونت با درمان های ایمنی از بیماری های آنتی بادی های [132] حمایت می کند. یک آزمایش بزرگ NIH برای ارزیابی اثربخشی ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) برای کودکان مبتلا به OCD آغاز شده و آنتی بادی ضد استرپتوکوک ادامه دارد (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). با این وجود یافته های کمی بالاتر از گلوتامات CSF در بیماران مبتلا به OCD با آنتیبادی های ضد انعقادی گانگلیو / تالامال ضد انعقادی CSF نسبت به کسانی که دارای آنتیبادی های مثبت CSF هستند، نشان می دهد که مکانیزم های غیر ایمونولوژیکی ممکن است در OCD [84] نقش داشته باشند. مکانیسم های دیگر، از جمله التهاب مصنوعی سینتیکین (جدول 2)، نیز فرض می شود.

اختلالات روانپزشکی همراه با التهاب درونی

اختلالات التهاب ذاتی/خود ایمنی در برخی از بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی کلاسیک رخ می دهد. ما در مورد ناهنجاری های ذاتی مرتبط با التهاب CNS از جمله آسیب شناسی گلیال، افزایش سطح سیتوکین ها، فعال شدن سیکلواکسیژناز، اختلال در تنظیم گلوتامات، افزایش سطح S100B، افزایش استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد BBB در MDD، BPD، اسکیزوفرنی و OCD بحث می کنیم. ما همچنین توضیح می دهیم که چگونه التهاب ذاتی ممکن است به طور مکانیکی با ناهنجاری های سنتی مونوآمینرژیک و گلوتاماترژیک گزارش شده در این اختلالات مرتبط باشد (شکل 1 و 2). نقش درمانی عوامل ضدالتهابی در اختلالات روانپزشکی نیز بررسی شده است.

آسیب شناسی Astroglial و Oligodendroglial

Astroglia و Oligodendroglia برای عصب ضروری هستند سوخت و ساز بدن هموستاز، رفتار و عملکردهای شناختی بالاتر [54-56,133،136-2]. آستروگلیا ساکن عادی انرژی و حمایت تغذیه ای را برای نورون ها فراهم می کند، انتقال عصبی سیناپسی را تنظیم می کند (شکل 134,136,137)، سیناپتوژنز، جریان خون مغزی، و یکپارچگی BBB را حفظ می کند [XNUMX]. الیگودندروگلیا بالغ انرژی و حمایت تغذیه ای را برای نورون ها فراهم می کند و یکپارچگی BBB را حفظ می کند و ترمیم آکسون را تنظیم می کند.و مولکولی از مواد ماده سفید که باعث اتصال بین و نیمکره ای می شوند [54-56]. هر دو astroglia و oligodendroglia تولید سیتوکین های ضد التهابی است که می تواند تنظیم التهاب مضر [52,55].

در MDD، از دست دادن astroglial یک نتیجه متوالی پس از مرگ در ناحیه های کاربردی مرتبط، از جمله قشر مفصلی قشر، قشر پیش فونتیال، آمیگدال و ماده سفید [35-38,42-46,55,138-147]، با استثنای کمی [42,43] است. مطالعات بعد از مرگ نشان داد که تراکم آستروگلالی مثبت فیبریلیال پرولیفراتیک گلایال (GFAP) در غلظت کورتکس پیش فونتیال [37,38] و آمیگدال [36] نشان داده شده است. یک تجزیه پروتئومیکای بزرگ از cortices فرونتال از بیماران افسرده نشان دهنده کاهش معنی داری در سه ایزوفرم GFAP [39] بود. اگر چه در یک مطالعه که نشان داد هیچ کاهش قابل توجهی از گلیال گزارش نشده است، تجزیه و تحلیل زیر گروه نشان دهنده کاهش قابل توجه (75٪) در تراکم آستروگلالی مثبت GFAP مثبت در افراد مورد مطالعه کمتر از 45 سن [35]. مطالعه ی مورفومتریک به طور مشابه هیچ تغییری در تراکم گلای در مغز MDD دیر هنگام [148] نشان نداد. ما فرض می کنیم که فقدان آشکار از دست دادن astroglial در بیماران مبتلا به MDD ممکن است منعکس کننده astrogliosis ثانویه [35] است که با سن بالاتر از [42,50] به جای یک منفی واقعی است.

مطالعات حیوانی با مطالعات انسانی که از دست دادن آستروگلیال را در MDD نشان می دهد، مطابقت دارد. موش‌های ویستار-کیوتو که رفتارهای شبه افسردگی از خود نشان می‌دهند، کاهش تراکم اختروگلیال را در همان مناطقی که در انسان مشاهده شد نشان دادند [40]. تجویز عامل سمی آستروگلیال، L-alpha-aminoadipic acid، علائمی شبیه افسردگی را در موش‌ها ایجاد می‌کند که نشان می‌دهد از دست دادن آستروگلیال در MDD بیماری‌زا است [41].

مطالعات پس از مرگ افراد مبتلا به MDD نشان دهنده کاهش تراکم الیگودندرگلیال در قشر پیش و گردن و آمیگدال [54-57,66] است که ممکن است با تغییرات MHC مغزی مغزی در بعضی از بیماران MDD [57] ارتباط داشته باشد. با این حال، اختلالات میکروویروس همچنین ممکن است به این تغییرات کمک کند [57].

در BPD، برخی از مطالعات نشان می دهد که از دست دادن جالب توجه [138,143,149,150]، در حالی که دیگران [37,44-46] را نشان نمی دهند. این یافته های ناسازگار ممکن است ناشی از عدم کنترل: 1) درمان با تثبیت کننده های خلق باشد، زیرا تجزیه و تحلیل بعد از وقوع برخی از مطالعات نشان می دهد کاهش قابل توجهی در کاهش گلیال تنها پس از کنترل برای درمان با لیتیوم و اسید والپروئیک [46]؛ 2) فرم های خانوادگی BPD، به عنوان کاهش ضربان قلب در میان بیماران BPD با سابقه خانوادگی قوی [143] برجسته است؛ و / یا، 3) حالت غالب افسردگی در مقابل شیدایی است، زیرا در MDD [35-38,42-46,55,138-147] ضایعات گلیال مکرر است. این که آستروگلیا یا الیگودندروگلیا اکثریت از دست رفتن گلیال را تشکیل می دهند، مشخص نیست؛ در حالی که تجزیه پروتئومیک نشان دهنده کاهش قابل توجهی در یک ایزوفرم GFAP astroglial [39] بود، چندین مطالعات بعد از مرگ هم بدون تغییر [36,37] یا کاهش بیان GFAP-مثبت آستروگلیال در قشر اورترتیل فورناتال [47] یا کاهش تراکم اولیگوندندرگلالی [54- 56,58,59]

در اسکیزوفرنیا، از دست دادن آستروگلیس یک یافته ناسازگار است [48,150]. در حالی که برخی مطالعات نشان دادند که از دست دادن وزن قابل توجهی نیست [42,50,51]، چندین نفر دیگر کاهش تراکم آستروگلیس [37,38,43,44,48,49,151] و کاهش قابل توجهی در دو ایزوفرم GFAP [39] را نشان دادند. یافته های غیرقابل انکار ممکن است از: 1 باشد) همبودی MDD، که اغلب همراه با از دست رفتن گلایسین است؛ 2) تغییرات سن، به عنوان بیماران مسن افزایش astroglia مثبت GFAP [35,42,50]؛ 3) منطقه ای [150] و تغییرات لایه های قشر [48]؛ 4) درمان با داروهای ضد پریشیوتیک، به عنوان مطالعات تجربی نشان می دهد هر دو کاهش یافته [152] و افزایش [153] تراکم آستروگلالی مرتبط با درمان آنتیس سایکوتی مزمن [70]؛ و 5) وضعیت بیماری (مثلا رفتار خودکشی در مقابل رفتار غیر خودکشی) [154]. مطالعات پس از مرگ، ضایعات الیگودندرگلالیس [54,56,60-65,148,155,156]، به ویژه در قشر پیشانی، قشر جلویی قدام و هیپوکامپ [148] ثبت شده است. معاینه Ultrastructural در منطقه پیش فونتیال، فیبرهای مینولین غیر طبیعی را در مواد خاکستری و سفید نشان می دهد؛ هر دو سن و مدت بیماری به طور مثبت با ناهنجاریهای ماده سفید [157] ارتباط داشتند.

در مقایسه با اختلالات نوروژنیک، که معمولا با ترویج آستروگلیال [136] مرتبط است، اختلالات روانپزشکی در عوض با تراکم آستروگلیال یا 138 کم یا بدون تغییر مرتبط است. فقدان تراکم گلیال در ابتلا به اختلالات روانپزشکی اولیه [44,138] ممکن است منجر به کند شدن روند پیشرفت دژنراتیو در بیماری های روانپزشکی شود [138].

ما فرض می کنیم که تغییرات دژنراتیو مرتبط با اختلالات روانپزشکی بسیار ظریف بوده و به اندازه کافی شدید نیستند تا عوامل رونویسی درون سلولی آستروگلیایی را تنظیم کنند که بطور طبیعی آستروگلیوز را تنظیم می کنند ، از جمله فعال کننده مبدل سیگنال رونویسی 3 و فاکتور هسته ای کاپا B (NF-؟ B) [136].

در حالی که اکثر مطالعات پس از مرگ متمرکز بر تغییر چگالی گلیال در MDD، BPD و اسکیزوفرنی بودند، برخی دیگر تغییرات مورفولوژی سلولهای گلایلی را با یافته های مخلوط توصیف کردند. در MDD و BPD، اندازه glial یا افزایش یا بدون تغییر [55] است. یک مطالعه کاهش اندازه گلیال در BPD و اسکیزوفرنیا را کاهش داد، اما نه در MDD [43]. یک مطالعه پس از مرگ مبتلایان افسرده که خودکشی کرده اند، افزایش اندازه آستروگلالی در ماده سفید سفید قدام یافته، اما نه در قشر [158]. یک مطالعه در افراد مبتلا به اسکیزوفرنیک اندازه لگن آستروگلیال را در لایه V قشر پیشانی قدامی دور کمر کاهش داد، با وجود آن که تراکم آستروگلالی دو برابر بیشتر از کنترل در همان لایه است [48]. نتایج مخلوط ممکن است تا حدی مطالعات پیشین تغییرات گلیال در بیماری های روانپزشکی را نشان دهد که آسترولیا را در مقابل الیگودندرگلیا مشخص نکرد [148].

از دست دادن گلیال در بیماری های روانپزشکی ممکن است از طریق مکانیسم های مختلفی به التهاب عصبی کمک کند، از جمله سطوح غیر طبیعی سیتوکین (به بخش سیتوکین مراجعه کنید)، متابولیسم گلوتامات نامنظم (به بخش گلوتامات مراجعه کنید)، افزایش پروتئین S100B (به بخش S100B مراجعه کنید).و عملکرد BBB را تغییر دهید (نگاه کنید به بخش مانع مغز خون)، که منجر به نقص شناختی و رفتاری [44,45,54,133,159] می شود.

هیستوپاتولوژی میکروگلیال

Microglia سلول های ایمنی سلولی CNS است. آنها مراقبت های ایمنی مداوم را انجام می دهند و هرس سیناپسی رشد [160,161] را تنظیم می کنند. آسیب CNS باعث می شود میکروگلیاسیون استحکام کششی را به سلولهای آمیبوئیدی فاگوسیتیک شکل گرفته و به شکل ماکروفاژ فعال فعال کرده و به سمت محل آسیب در طی شبیه سازی های شیمیایی (یعنی فعال سازی و تکثیر میکروگلیا (MAP)) [161] مهاجرت می کنند. سلول های میکروگلالی انسانی NMDAR را منتشر می کنند که ممکن است MAP را منجر به آسیب های عصبی [162] شود.

در MDD، BPD و اسکیزوفرنیا، نتایج مطالعات بعد از مرگ در بررسی حضور MAP مخلوط می شوند. مطالعات پس از مرگ نشان داد که تنها یک مورد از پنج مورد MDD [67] MAP را افزایش می دهد. در بعضی از بیماران مبتلا به اختلال BPD، میکرولیمی های ضد میکروبی مثبت ضد انعقاد لکوستیک انسانی، که در فرایند ضخیم دیده شده اند، در قشر جلویی [69] ثبت شد. در اسکیزوفرنیا، در حالی که برخی مطالعات MAP را نسبت به کنترل افزایش دادند، برخی دیگر تفاوت بین گروه های [22,67,70] را نشان دادند. در یک مطالعه پس از مرگ، ارزیابی MAP در MDD و BPD؛ تراکم سلولهای میکروگلالیال اسید مثبت چینی سینوولات در زیر قاعدگی افزایش می یابد و قشر ناحیه قدام متوسط ​​قدام MDD و BPD که خودکشی را نسبت به کنترل [53] انجام دادند. آنالیز پسا-hoc نشان داد که این افزایش MAP تنها به MDD و نه BPD مربوط می شود، از آنجایی که رنگ آمیزی ایمنی با میکروگلایلی در افراد MDD به طور قابل توجهی بیشتر از گروه زیر BPD در هر دو سینه انقباض زردی و قدام میانی بود تراکم میکروگلایز در هر دو گروه BPD و گروه کنترل [53] مشابه بود. مطالعه در مقایسه با هر سه اختلال (نه MDD، پنج BPD، چهارده اسکیزوفرنی، ده کنترل سالم) تفاوت معناداری در تراکم میکروگلالی در چهار گروه [68] نداشت.

این نتایج مخلوط ممکن است به نشانگرهای ایمنولوژیک متغیر microglial که در میان مطالعات مختلف [70] استفاده می شود و / یا عدم کنترل شدت بیماری [22,53,68] استفاده شود. به طور قابل توجهی، سه مطالعه پس از مرگ MDD و اسکیزوفرنیک، یک همبستگی مثبت قوی میان MAP و خودکشی در قشر مفصلی قدام و تالاموس Medidorsal، مستقل از تشخیص روانپزشکی [22,53,68] بود. بنابراین، MAP ممکن است یک حالت باشد، نه یک شاخص مشخص برای MDD و اسکیزوفرنیا.

در OCD، مدل های حیوانی نشان می دهد که اختلال عملکرد و کاهش برخی از فنوتیپ های میکروگلیال، مانند کسانی که ژن Hoxb8 را بیان می کنند که فاکتور رونویسی homeobox را رمزگذاری می کند، می تواند به رفتار رفتار OCD [71,72] منجر شود.

موش های نابود Hoxb8 رفتار و گرایش بیش از حد مراقبت کننده را در ارتباط با کاهش تراکم میکروگلیال [71,72] نشان می دهند. این رفتار گرمی بیش از حد شباهت به ویژگی های رفتاری OCD انسان است. تزریق Hoxb8 در موش های بالغ Hoxb8 از بین بردن میکروگلیال و تغییر رفتار طبیعی [71,72] را از بین می برد. نقش این فنوتیپهای میکروگلالی در OCD انسان مشخص نیست.

داده های تجربی نشان می دهد که MAP شامل فنوتیپ های مضر و عصبی متفاوتی است (شکل 2). Microglia مضر سازنده ترکیب اصلی بافت سازگاری II (MHC-II) را بیان نمی کند و بنابراین نمی تواند به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) [163,164] عمل کند؛ آنها 17,69,165 را از طریق تولید سیتوکین پروتئین التهابی، سیگنالینگ سیتواستیک نیتریک اکسید [17,166]، ترویج بیان سیکلواکسیژناز گلیال و BBB-peritsite / endothelial cyclooxygenase-2 (COX-2) [167]، ایجاد القاء ترشح S100B در astroglial (به بخش S100B) و انتشار گلوتامات microglial [17,136,168,169]. Microglia مضر همچنین پروستاگلاندین E-2 (PGE-2) را ترشح می کند که باعث تولید پروتئین های التهابی سیتوکین ها می شود که به نوبه خود باعث افزایش سطح PGE-2 در یک چرخه ی فیدر [29] می شود. علاوه بر این، PGE-2 بیان COX-2 را تحریک می کند، که مبادله اسید آراکیدونیک با PGE-2 را متوقف می کند، و یک چرخه دیگر [29] را فراهم می کند.

میکروگلایزرهای محافظتی عصبی با کنتراست میتوانند: 1) MHC-II را در in vivo و in vitro [163,166] بیان کنند و به عنوان APC معکوس (شکل 2) [163,164,166] عمل کنند؛ 2) ترشح سیتوکین های ضد التهابی [17]، عامل فاکتور نوروتروفیک [17] و فاکتور رشد مانند انسولین 1 [166] را بهبود می بخشد و عضلات عضلانی را محدود می کند. و 3) حمل و نقل اسید آمینه اکسیدان (2) (EAAT2) را انجام می دهد که از گلوتامات اضافی سلولی خارج [163,166] حذف می کند و از خود ایمنی لنفوسیتی T (عضلانی) (شکل 2) [163,164] محافظت می کند. با این حال، برای تأیید نقش مؤثر microglia محافظتی عصبی به اختلالات روانپزشکی در انسان، مطالعات بیشتری لازم است.

 

در شرایط آزمایشگاهی مطالعات حیوانی نشان می دهد که نسبت میکروگلیای مضر در برابر محافظت از نور می تواند تحت تأثیر خالص مکانیسم های ضد نظارتی التهابی قرار گیرد [15,74,164,166،4،25،3]. این مکانیسم ها شامل تعدادی از سلولهای نظارتی محافظت نورونی CD1 + CD15,74,164,166 + FOXP2 + T ((T regs) شکل 166) [166،XNUMX،XNUMX،XNUMX] و سطح سیتوکین مغز است. کم IFN-؟ سطح ممکن است میکروگلیا محافظت از نور را تقویت کند (شکل XNUMX) [XNUMX] ، در حالی که سطح بالا می تواند فنوتیپ مضر را تقویت کند [XNUMX].

نقش سیتوکین ها

سیتوکین های پیش التهابی شامل IL-1?، IL-2، IL-6، TNF-? و IFN-?. آنها عمدتاً توسط میکروگلیاها، لنفوسیت‌های Th1 و مونوسیت‌ها/ماکروفاژها با فنوتیپ M1 ترشح می‌شوند (شکل 1) [15,170]. آنها التهاب مضر را ترویج می کنند. سیتوکین های ضد التهابی عبارتند از IL-4، IL-5 و IL-10. آنها عمدتاً توسط اخترگلیا ترشح می شوندلنفوسیتهای Th2، T regs و مونوسیتهای / ماکروفاژهای فنوتیپ M2 [15,52,74]. آنها می توانند التهاب مضر [15,74] را با تبدیل پروتئین M1-phenot-proinflammatory به فنوتیپ M2 [15] ضد عفونی کننده مفید و به طور بالقوه با پیشبرد فنوتیپ میکروگلیا [15,17,74,163,166] عصبی محافظت کنند. نقش سیتوکین های ضد التهابی / ضد التهابی در اختلالات روانی با چندین شواهد (شکل 1، جدول 2) [15,17,29,52,74] پشتیبانی می شود.

در MDD ، جدیدترین متاآنالیز (29 مطالعه ، 822 MDD ، 726 شاهد سالم) سیتوكین های پیش التهابی سرم تأیید كرد كه گیرنده های محلول IL-2 ، IL-6 و TNF-؟ سطح در MDD (نشانگرهای صفت) افزایش می یابد [91] ، در حالی که ، IL-1؟ ، IL-2 ، IL-4 ، IL-8 و IL-10 ، از نظر آماری با شاهد تفاوت ندارند [91]. در یک مطالعه اولیه سیتوکین مقایسه زیر گروه های MDD (47 خودکشی- MDD ، 17 غیر خودکشی MDD ، 16 کنترل سلامت) ، هر دو سرم IL-6 و TNF-؟ به طور قابل توجهی بالاتر بود ، در حالی که سطح IL-2 در افراد MDD که نسبت به هر دو گروه خودکشی کردند ، به طور قابل توجهی پایین تر بود [96]. این یافته نشان می دهد که IL-6 و TNF-؟ همچنین نشانگرهای حالت MDD هستند [96]. کاهش سطح IL-2 سرم در ارتباط با رفتار حاد خودکشی ممکن است نشان دهنده افزایش اتصال به گیرنده تنظیم مجدد آن در مغز باشد. به موازات متاآنالیز فوق الذکر که نشان دهنده افزایش گیرنده IL-2 محلول در MDD است [91]. مطالعات بررسی اهمیت بالینی سیتوکین ها در MDD نشان داد که سطح سیتوکین سرم در دوره های افسردگی حاد افزایش می یابد [171,172،17] و پس از درمان موفقیت آمیز با داروهای ضد افسردگی [29] و الکترو تشنج [XNUMX] عادی می شود. این یافته ها نقش بیماریزا احتمالی سیتوکین ها را نشان می دهد.

در BPD ، تغییرات سایتوکاین سرم در یک بررسی اخیر خلاصه شد. TNF-؟ ، IL-6 و IL-8 در طی مراحل شیدایی و افسردگی افزایش می یابد ، در حالی که IL-2 ، IL-4 و IL-6 در طی شیدایی افزایش می یابد [92]. مطالعات دیگر نشان داد که سرم IL-1؟ و سطح گیرنده IL-1 از نظر آماری با شاهد سالم تفاوت ندارد [92] ، اگرچه مطالعات بافتی افزایش سطح IL-1 را ثابت کرده است؟ و گیرنده IL-1 در قشر پیشانی BPD [69].

در اسکیزوفرنی، نتایج مطالعاتی که ناهنجاری‌های سیتوکین را بررسی می‌کنند متناقض هستند (جدول 2). در حالی که برخی از مطالعات هم کاهش پیش التهابی سرم (IL-2, IFN-?) و هم افزایش سیتوکین های ضد التهابی سرم و CSF (IL-10) را نشان دادند [52]، برخی دیگر افزایش سیتوکین های پیش التهابی و ضد التهابی سرم را با غالب نوع پیش التهابی یافتند [22,173,174]. ]. یک متاآنالیز سیتوکین (62 مطالعه، 2,298 اسکیزوفرنی، 858 فرد سالم) سطوح افزایش یافته آنتاگونیست IL-1R، sIL-2R و IL-6 را نشان داد [174]. با این حال، این مطالعه استفاده از داروهای ضد روان پریشی را که تصور می شود تولید سیتوکین های پیش التهابی را افزایش می دهد، در نظر نگرفت [52]. یک متاآنالیز جدیدتر سیتوکین (40 مطالعه، 2,572 اسکیزوفرنی،4,401 کنترل کننده) که به عنوان ضد روان پریشی شناخته می شوند ، دریافتند که TNF- ؟، IFN- ؟، IL-12 و sIL-2R بطور مداوم در اسکیزوفرنی مزمن مستقل از فعالیت بیماری افزایش می یابند (نشانگرهای صفت) ، در حالی که IL-1 ؟، IL-6 و فاکتور رشد بتا با فعالیت بیماری (نشانگرهای حالت) ارتباط مثبت دارد [173]. کشت سلولی سلولهای تک هسته ای خون محیطی (PBMC) به دست آمده از بیماران اسکیزوفرنیک سطح بالاتری از IL-8 و IL-1 را تولید می کند؟ خود به خودی و همچنین پس از تحریک توسط LPS ، نقش مهمی در سلولهای منوسیت / ماکروفاژها در آسیب شناسی اسکیزوفرنی نشان می دهد [175].

در OCD ، نتایج حاصل از یک نظرسنجی تصادفی از سیتوکینهای سرما و CSF و مطالعات PBMC تحریک شده با LPS ، متناقض است [93-95,176،179-34]. همبستگی بین OCD و چندشکلی عملکردی در ناحیه پروموتر TNF- وجود دارد؟ ژن [180] ، اگرچه مطالعات کم مصرف این ارتباط را تأیید نمی کند [93,176]. بنابراین ، نتایج مخلوط حاصل از مطالعات مستند افزایش یا کاهش TNF-؟ سطح سیتوکین [178،XNUMX-XNUMX] ممکن است شامل تغییر متغیر آنها از زیر مجموعه افراد OCD با این چندشکلی خاص در گروه های آنها باشد.

قطبش پاسخ سیتوکین در افسردگی اساسی و اسکیزوفرنی

فنوتیپ های پاسخ سیتوکین بر اساس عملکردهای ایمنی که تنظیم می کنند به عنوان Th1 پیش التهابی (IL-2، IFN-?) یا Th2 ضد التهابی (IL-4، IL-5، IL-10) طبقه بندی می شوند. در حالی که سیتوکین های Th1 ایمنی سلولی علیه آنتی ژن های درون سلولی را تنظیم می کنند، سیتوکین های Th2 ایمنی هومورال را علیه آنتی ژن های خارج سلولی تنظیم می کنند [29,52،1]. سیتوکین های Th1 توسط لنفوسیت های Th1 و مونوسیت های M2 تولید می شوند در حالی که سیتوکین های Th2 توسط لنفوسیت های Th2 و مونوسیت های M29,52 تولید می شوند [1،2]. در مغز، میکروگلیاها عمدتاً سیتوکین های Th29,52 را ترشح می کنند، در حالی که آستروگلیا عمدتاً سیتوکین های Th1 را ترشح می کنند [2،1]. نسبت متقابل سیتوکین‌های Th2: Th1، از این پس «الاکلنگ Th2-Th1» تحت تأثیر نسبت میکروگلیای فعال شده (Th2 اضافی) به آستروگلیا (Th29,163,166 اضافی) و تأثیر متقابل بین سلول‌های T فعال و سطوح بیش از حد گلوتامات CNS است که ما فرض کردیم. به نفع پاسخ ThXNUMX (شکل XNUMX) [XNUMX].

ناپایداری Th1-Th2 ممکن است با تغییر آنزیم های آن [21,52] بر متابولیسم تریپتوفان تاثیر بگذارد و در نتیجه تغییر کاتابولیسم تریپتوفان را نسبت به کینورینین (KYN) و کاتابولیسم KYN نسبت به هر دو متابولیت پایین تر آن را تغییر دهد؛ اسید کینولینیک microglia که واکنش Th1 یا اسید کینورنیک استروگلالی (KYNA) (شکل 1) است که واکنش Th2 است [21,29,170].

آنزیم های متابولیسم تریپتوفان تحت تاثیر الاکلنگ Th1-Th2 عبارتند از (شکل 1): ایندول آمین 2,3،5-دی اکسیژناز (IDO) بیان شده توسط میکروگلیا و آستروگلیا، آنزیم های محدود کننده سرعت که واسطه تبدیل تریپتوفان به KYN و سروتونین به XNUMX- هستند. اسید هیدروکسی اندول استیک[21,29،3]. کینورنین 3-مونواکسیژناز (KMO)، که صرفاً توسط میکروگلیا بیان می شود، آنزیمی محدود کننده سرعت است که KYN را به 3-هیدروکسی کینورنین (21,29-OH-KYN) تبدیل می کند، که بیشتر به اسید کینولینیک متابولیزه می شود [2,3،XNUMX]. تریپتوفان-XNUMX،XNUMX-دی‌اکسیژناز (TDO)، که تنها توسط آستروگلیا بیان می‌شود، آنزیم محدودکننده سرعت است که تبدیل می‌کند.تریپتوفان به KYN [21,29]. Kynurenine aminotransferase (KAT)، که عمدتا در فرآیندهای astroglial بیان می شود، آنزیم محدود کننده سرعت است که تبدیل KYN را به KYNA [21,29] می دهد.

سیتوکین های Th1 IDO و KMO میکروگلیال را فعال می کنند و کاتابولیسم میکروگلیال KYN را به سمت کینولینی تغییر می دهند.سنتز اسید (NMDAR agonist)، در حالی که سیتوکین های Th2 غیر فعال کردن میکروگیلال IDO و KMO، تغییر کاتابولیسم KYN آستروگلالی به سنتز KYNA (آنتاگونیست NMDAR) (شکل 1) [21,29] را به KOA منتقل می کند.

ایمونوفنوتیپ های غالب Th1 و Th2 به ترتیب برای MDD و اسکیزوفرنی بر اساس الگوهای سیتوکین های محیطی به جای CNS پیشنهاد شده اند [52,173]. ما معتقدیم که الگوهای سیتوکین های محیطی نشانگرهای جایگزین غیرقابل اعتمادی هستند که در CNS قرار دارند. در واقع، سطوح سیتوکین محیطی را می توان تحت تأثیر بسیاری از متغیرهای خارج از CNS قرار داد، که به طور مداوم در چندین مطالعه سیتوکین های محیطی کنترل نمی شوند، از جمله: 1) سن، شاخص توده بدن، داروهای روانگردان، سیگار کشیدن، استرس و نوسانات شبانه روزی. 2) تأثیرفعالیت بیماری / وضعیت تولید سنتز سیتوکینهای منتخب [95,173،3]. و 52) اثرات عوامل روانگردان بر تولید سیتوکین ها [181]. نیمه عمر کوتاه و گردش سریع سایتوکاین های سرم [18] (به عنوان مثال ، 182 دقیقه برای TNF-؟ [60] در مقابل 10 دقیقه برای IL-183 [XNUMX]) ، ممکن است قابلیت اطمینان در تفسیر آنها را محدود کند سطح از نمونه گیری تصادفی سرم اندازه گیری شد.

در MDD، توافق نظر وجود دارد که پاسخ ایمونوفنوتیپ Th1 پیش التهابی غالب است (جدول 2) [17,29،53]. سطوح بالای کینولینیک اسید در مغزهای MDD پس از مرگ [1]، نشان دهنده وجود یک پاسخ Th1 تنظیم شده است (شکل 21,29) [184،XNUMX]. اسید کینولینیک CNS بالا می‌تواند آپوپتوز با واسطه هجوم کلسیم در آستروگلیا انسانی را ترویج کند [XNUMX]، که به طور فرضی ممکن است این بیماری را کاهش دهد.پاسخ Th2 حاصل از Astroglia [29]، توزیع Th1 در مقابل Th2 تعادل مناسبی را به نفع پاسخ میکروگیلال Th1. Hyoserotonergia CNS [29] پشتیبانی بیشتری را به پاسخ اضافی Th1 اضافه می کند که نشان می دهد که سنتز سروتونین CNS [185] را کاهش می دهد و باعث تضعیف آن (شکل 1) [21,29] می شود.

CNS hyperglutamatergia همچنین ممکن است در پاسخ اضافی Th1 در مغز (شکل 2) کمک کند. مطالعات in vitro نشان می دهد که لنفوسیت های ترشحی محیطی به طور متناوب بیانگر گیرنده متولد شده متابوتروپیک گلوتامات 5 (mGluR5) [164] است که اتصال آن به گلوتامات مهار انتشار IL-6 لنفوسیتیک است و در نتیجه آن سلول تکثیر سلولی T-effector [164] را کاهش می دهد. لنفوسیت های T فعال شده، اما لنفوسیت های T در حالت استراحت نمی توانند از BBB [37] عبور کنند.

داده های تجربی نشان می دهد که فعل و انفعال بین گیرنده های سلول T لنفوسیت های T فعال شده و سلول های ارائه دهنده آنتی ژن همزاد آنها می تواند mGluR5 را کم تنظیم کرده و عبارات mGluR1 را القا کند [164]. در مدل های حیوانی ، اتصال گلوتامات اضافی به گیرنده های mGluR1 لنفوسیتی باعث تولید سیتوکین های Th1 ، از جمله IFN-؟ [164]

ما فرض می کنیم که در برخی از بیماران MDD ، به موازات داده های تجربی [164] ، اتصال بیش از حد گلوتامات CNS به گیرنده های mGluR1 لنفوسیتی ناشی از آن ممکن است به یک پاسخ Th1 اضافی ، از جمله IFN- کمک کند؟ (شکل 2). ما حدس می زنیم که IFN-؟ در مقدار کمی ، مشابه اثرات in vitro آن بر میکروگلیا [166] ، ممکن است باعث بیان میکروگلای MHC-II و EAAT2 [163,166،163,164,166] شود ، به میکروگلیا اجازه می دهد تا به عنوان سلولهای ارائه دهنده آنتی ژن مرتبط عمل کند و عملکرد جذب مجدد گلوتامات را فراهم کند [163,166،163,164,166،1] در نتیجه میکروگلیای مضر را به فنوتیپ محافظ نورونی [2،XNUMX] تبدیل می کند که در از بین بردن گلوتامات خارج سلولی اضافی شرکت می کنند [XNUMX،XNUMX،XNUMX]. بنابراین ، ما همچنین فرض می کنیم که پاسخ بیش از حد ThXNUMX در زیرگروه های بیماران MDD یک شمشیر دو لبه است ، التهاب مضر را تقویت می کند و به عنوان مکانیزم ضد نظارتی مفیدی عمل می کند که ممکن است سمیت عصبی مربوط به گلوتامات را محدود کند (شکل XNUMX).

در اسکیزوفرنی، در حالی که برخی از مطالعات سیتوکین محیطی غلبه یک فنوتیپ/پاسخ ایمنی Th2 ضد التهابی را نشان می دهد [52]، برخی دیگر این را رد می کنند [173,174]. با این حال، ما با نویسندگانی که فرض کردند پاسخ Th2 فنوتیپ غالب در اسکیزوفرنی است [52] موافق هستیم. افزایش سطح مغز، CSF و سرمی KYNA [21,52،2] نشان دهنده کاهش IDO و KMO میکروگلیال است که تابعی از پاسخ Th1 است که کاتابولیسم KYN اختر گلیال را به سمت سنتز KYNA تغییر می دهد (شکل 21,52) [73،2]. کاهش فعالیت KMO و بیان mRNA ژن KMO در مغزهای اسکیزوفرنی پس از مرگ [1] با پاسخ Th2 اضافی مطابقت دارد (شکل 21,76). افزایش شیوع ناهنجاری های ایمنی هومورال با واسطه ThXNUMX در زیر گروه های بیماران اسکیزوفرنی که با افزایش تعداد سلول های B مشهود است [XNUMX،XNUMX]، افزایش یافته است.تولید اتوآنتی بادی‌ها از جمله آنتی‌بادی‌های ضد ویروسی [76] و افزایش ایمونوگلوبولین E [52] پشتیبانی بیشتری از فرضیه غالب بودن پاسخ Th2 می‌افزاید.

التهاب عصبی و بی نظمی گلوتامات CNS

گلوتامات واسطه شناخت و رفتار [186] است. سطح گلوتامات سیناپتیک توسط EAAT های گلیال و عصبی وابسته به سدیم وابسته به سدیم تنظیم می شود، یعنی سیستم XAG مسئول جذب گلوتامات / آزاد سازی آسپارتات (137,164) و سیستم ضد عفونی کننده گلوتامات آستروگلیال / سیستین (Xc-) مسئول انتشار ژلوتامات / سیستین [164] است. Astroglial EAAT1 و EAAT2 بیش از 90 درصد جذب دوباره گلوتامات [79] را فراهم می کنند.

التهاب عصبی می تواند متابولیسم گلوتامات و عملکرد حمل کننده های آن [15,29,187,188] را ایجاد کند، باعث ایجاد اختلالات شناختی، رفتاری و روانی می شود [15,21,29,79,186,188,189]. اختلالات عملکرد / بیان و متابولیسم گلوتامات در MDD، BPD، اسکیزوفرنی و OCD در جدول 2 خلاصه می شود.

در MDD، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد hyperglutamatergia قشر (جدول 2). سطوح کلسترول گلوتامات با شدت علائم افسردگی همبستگی مثبت داشت و دوره پنج هفته ای ضد افسردگی ها باعث کاهش غلظت گلوتامات سرم [85,86] شد. یک دوز کتامین، یک آنتاگونیست قوی NMDAR، می تواند MDD مقاوم در برابر حرارت را برای یک هفته [17,21,29,85] تغییر دهد. سطوح بالای گلوتامات CNS می تواند باعث التهاب مزمن عصبی - [163,164,188] شود، از جمله پاسخ Th1 ضد التهاب (شکل 2) [164].

شواهد آزمایشگاهی محدود نشان می دهد که التهاب / سیتوکین های پیش التهابی می توانند از طریق چندین مکانیسم بالقوه ، سطح گلوتامات CNS [188] را در یک چرخه تغذیه جلو افزایش دهند: عملکرد جذب مجدد 1) سیتوکین های پیش التهابی می توانند سنتز اسید کینولینیک میکروگلیا را افزایش دهند [15,17,168] ، که به طور آزمایشی نشان داده شده است برای ترشح گلوتامات سیناپتوزومی [45,137،2،53،15,17,29,190] 3) افزایش COX-2 / PGE-2 و TNF-؟ سطح می تواند هجوم کلسیم ایجاد کند [137] ، که ، بر اساس داده های in vitro ، ممکن است گلوتامات astroglial و ترشح D-serine را افزایش دهد [191]. و 4) میکروگلیا فعال می تواند بیانگر سیستم های اضافی Xc-antiporter باشد که باعث رهاسازی گلوتامات می شوند [164,192،XNUMX].

در اسکیزوفرنی، هیپوگلوتامترژی قشر پیش‌پیشانی [87,90,193,194،2،5،1] (جدول 28) و کاهش عملکرد NMDAR یافت می‌شود [647]. متاآنالیز اخیر طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی H608 (MRS) (90 مطالعه، 21,52 اسکیزوفرنی، 2 کنترل) کاهش گلوتامات و افزایش سطح گلوتامین را در قشر فرونتال داخلی تایید کرد [1]. نقش کمک کننده التهاب در هیپوگلوتامترژی ثابت نشده است. افزایش سنتز KYNA در مغزهای اسکیزوفرنی [1،7]، که معمولاً تابعی از پاسخ ThXNUMX است (شکل XNUMX)، می تواند زیرواحد NRXNUMX NMDAR و آلفا XNUMX نیکوتین را مهار کند.گیرنده استیل کولین (؟ 7nAchR) [195] ، منجر به کاهش عملکرد NMDAR و کاهش انتشار گلوتامات با واسطه؟ 7nAchR می شود [195].

در BPD و OCD، داده ها نشان می دهد که hyper-glutamatergia کورتیک CNS در هر دو اختلال (جدول 2) [78,84,88,131]. سهم التهاب (BPD و OCD) و آنتیبادیهای خودکار (OCD) [7,77,84,88,130] در افزایش سطح گلوتامات CNS نیازمند بررسی بیشتر است.

نقش S100B

S100B یک پروتئین 10 کیلو دالتونی متصل به کلسیم است که توسط سلولهای آستروگلیا ، الیگودندروگلیا و شبکه کوروئید اپندیمال تولید می شود [196]. این اثرات خود را بر روی سلولهای عصبی و گلیای اطراف از طریق گیرنده برای محصول نهایی گلیاس پیشرفته واسطه می کند [196]. سطح S100B خارج سلولی نانومولار اثرات نوروتروفیک مفیدی را فراهم می کند ، آسیب عصبی مربوط به استرس را محدود می کند ، میکروگلیال TNF- را مهار می کند؟ ترشح و افزایش جذب گلوتامات استروگلیال [196]. غلظت های میکرومولار S100B که عمدتا توسط آستروگلیا و لنفوسیت های فعال تولید می شوند [196,197،2] ، دارای اثرات مضر منتقل شده توسط گیرنده برای محصول نهایی پیشرفته گلیاس است که شامل آپوپتوز عصبی ، تولید COX-2 / PGE-1 ، IL-21,196,198؟ و گونه های اکسید نیتریک قابل القا ، و تنظیم مجدد یکپارچه / میکروگلیال TNF-؟ ترشح [XNUMX،XNUMX،XNUMX].

سرم و به ویژه سطح CSF و مغز S100B نشانگر فعال سازی گلیال (عمدتا astroglial) [199] است. در MDD و روان درمانی، سطح سرمی S100B با شدت خودکشی، مستقل از تشخیص روانپزشکی [200] رابطه مثبت دارد. تجزیه و تحلیل پس از مرگ S100B سطوح پایین در قشر پیش فونتیال MDD و BPD و سطوح افزایش یافته در قشر پاریتال BPD [196] را کاهش داد.

متاآنالیز (اختلال خلقی 193، کنترلهای سالم 132) سطح بالای سرم و CSF S100B را در اختلالات خلقی، به ویژه در دوره های افسردگی حاد و مانیا [201] تایید کرد.

در اسکیزوفرنی، سطح مغز، CSF و S100B سرم افزایش می یابد [199,202]. متاآنالیز (12 مطالعه، 380 اسکیزوفرنی، 358 فرد سالم) سطوح بالای S100B سرم را در اسکیزوفرنی تایید کرد [203]. در مغز پس از مرگ افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، آستروگلیاهای واکنش‌پذیر S100B در نواحی دخیل در اسکیزوفرنی، از جمله قشر کمربندی قدامی، قشر جلوی پیشانی پشتی جانبی، قشر اوربیتوفرونتال و هیپوکامپی یافت می‌شوند [154]. سطوح بالا S100B با پارانوئید [154] و روان پریشی منفی [204]، اختلال در شناخت، پاسخ درمانی ضعیف و طول مدت بیماری [202] ارتباط دارد. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در S100B [32] و گیرنده ژن‌های محصول نهایی گلیکوزیشن پیشرفته در گروه‌های اسکیزوفرنی (جدول 2) [32,33,205،100،201] نشان می‌دهند که این ناهنجاری‌ها احتمالاً اولیه/ بیماری‌زا هستند تا نشانگرهای ثانویه/زیست. در واقع، کاهش سطح سرمی S196B به دنبال درمان با داروهای ضد افسردگی [XNUMX] و داروهای ضد روان پریشی [XNUMX] نشان می دهد.برخی از اهمیت بالینی S100B به پاتوفیزیولوژی اختلالات روانپزشکی.

التهاب عصبی و افزایش استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو شرایطی است که بیش از حد اکسیدانها باعث آسیب یا تغییر ماکرومولکول های بیولوژیکی مانند لیپیدها، پروتئین ها و DNA [206-209] می شود. این نتایج بیش از حد از افزایش تولید اکسیدان، کاهش اکسیدان، ضایعات دفاع آنتی اکسیدان یا برخی از ترکیب آنها [206-209] است. مغز به خصوص به استرس اکسیداتیو آسیب پذیر است: 1) مقدار بالای اسیدهای چرب اشباع شده پراکسی زدایی؛ 2) محتوای نسبتا بالا از مواد معدنی ردیابی که باعث پراکسیداسیون لیپید و رادیکال های اکسیژن (به عنوان مثال آهن، مس)؛ 3) مصرف اکسیژن بالا؛ و 3) مکانیسم های ضد اکسیداسیون محدود [206,207].

استرس اکسیداتیوی اضافی در MDD [206]، BPD [206,207]، اسکیزوفرنی [207,209] و OCD [206,208] رخ می دهد. مارکرهای محیطی اختلالات اکسیداتیو شامل افزایش محصولات پراکسیداسیون لیپید (مثلا مالون دی آلدئید و 4-hydroxy-2-nonenal)، افزایش متابولیت های نیتریک اکسید (NO)، کاهش آنتی اکسیدان ها (به عنوان مثال گلوتاتیون) و تغییر آنزیم های آنتی اکسیدان [206,207].

در MDD، تولید آنیون رادیکال سوپر اکسید افزایش یافته است با آپوپتوز نوتروفیل افزایش یافته توسط اکسیداسیون [206]. سطح سرمی آنزیم های آنتی اکسیدان (به عنوان مثال، سوپر اکسید دیسموتاز 1) در حوادث افسردگی حاد افزایش می یابد و پس از درمان [206] مهار کننده های بازجذب سروتونین (SSRIs) نرمال می شود. این نشان می دهد که در MDD سطح آنزیم آنتی اکسیدان سرم یک نشانگر وضعیت است که ممکن است مکانیسم جبران کننده ای را که منجر به افزایش شدید در استرس اکسیداتیو می شود را نشان دهد. [206] در مقابل اسکیزوفرنی، سطح سوپراکسید دیسموتاز-1 محلول در CSF در بیماران مبتلا به اسکیزوفرن زودهنگام نسبت به بیماران اسکیزوفرنی مزمن و افراد سالم کاهش قابل ملاحظهای دارد. این نشان می دهد که کاهش سطح آنزیم آنتی اکسیدان مغزی ممکن است به آسیب اکسیداتیو در اسکیزوفرنی حاد [210] کمک کند، اگر چه مطالعات بیشتری برای تایید این یافته ضروری است.

چندین آزمایش تجربی و مطالعات انسانی به طور دقیق تر مکانیسم های پاتوفیزیولوژی افزایش استرس اکسیداتیو را در اختلالات روان شناختی [206-262] مورد بررسی قرار داد. در مدل های حیوانی افسردگی، سطح مغز گلوتاتیون کاهش می یابد، در حالی که پراکسیداسیون لیپید و سطح NO افزایش می یابد [206,262].

مطالعات Postmortem نشان می دهد که میزان کلسترول گلوتاتیون در MDD، BPD [206] و افراد اسکیزوفرن [206,207] کاهش یافته است. فیبروبلاست های کشت شده از بیماران MDD نشان دهنده افزایش استرس اکسیداتیو ناشی از سطوح گلوتاتیون [262] است، که بر اساس نقش اصلی کاهش تخریب گلوتاتیون به عنوان مکانیسم اصلی استرس اکسیداتیو در افسردگی است.

فعال سازی میکروشکلی ممکن است از طریق تولید سیتوکین های پیش التهابی و NO باعث افزایش استرس اکسیداتیو شود. سیتوکین های پیش التهابی و سطح بالای NO ممکن است باعث تشکیل گونه های اکسیژن واکنش پذیر (ROS) شود ، که به نوبه خود باعث تسریع پراکسیداسیون لیپید ، آسیب رساندن به فسفولیپیدهای غشایی و گیرنده های انتقال دهنده عصبی مونو آمین متصل به غشا and و کاهش آنتی اکسیدان های درون زا می شود. افزایش محصولات ROS می توانند از طریق تحریک NF-؟ B [206] ، فعالیت میکروگلیایی را افزایش داده و تولید پیش التهابی را افزایش دهند ، که به نوبه خود آسیب اکسیداتیو را تداوم می بخشد [209] ، و ایجاد پتانسیل برای یک حلقه بازخورد مثبت پاتولوژیک را در برخی از اختلالات روانپزشکی ایجاد می کند [208-208]. اگرچه التهاب عصبی می تواند سطح گلوتامات مغزی را افزایش دهد [206،209] ، نقش بیش فعالی گلوتاماترژیک به عنوان علت استرس اکسیداتیو بدون دلیل باقی مانده است [85,86].

اختلال عملکرد میتوکندری ممکن است باعث افزایش استرس اکسیداتیو در MDD ، BPD و اسکیزوفرنی شود [206]. مطالعات پس از مرگ در این اختلالات ناهنجاری هایی را در DNA میتوکندری نشان می دهد ، که با شیوع بالای اختلالات روانپزشکی در اختلالات اولیه میتوکندری سازگار است [206]. مطالعات حیوانات در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که سیتوکین های پیش التهابی مانند TNF-؟ می توانند تراکم میتوکندری را کاهش دهند و متابولیسم اکسیداتیو میتوکندری را مختل کنند [211,212،206,213] و منجر به افزایش تولید ROS [206,213،XNUMX] شود. این یافته های تجربی ممکن است حاکی از پیوند مکانیکی بین التهاب عصبی ، اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو باشد [XNUMX،XNUMX] ، که شایسته بررسی بیشتر این مسیرهای بیماری زای متقاطع در اختلالات روانپزشکی انسان است.

آسیب پذیری بافت عصبی به آسیب اکسیداتیو در بین اختلالات روانپزشکی مختلف بر اساس مسیرهای عصبی، مغز و مولکولی درگیر در اختلال خاص [207] متفاوت است. اثرات درمان نیز ممکن است حیاتی باشد، زیرا شواهد اولیه نشان می دهد که آنتی سایکوتیک ها، SSRI ها و تثبیت کننده های خلق دارای خواص آنتی اکسیدانی هستند [206,207,262]. نقش درمان های آنتی اکسیدان های جانبی (مثلا ویتامین C و E) در اختلال روانپزشکی با تحقیقات بالینی تصادفی بالینی ثابت می شود. N-acetylcysteine ​​بیشترین امیدبخش ترین نتایج را به خود اختصاص داده است، با چندین کارآزمایی کنترل شده به صورت تصادفی کنترل شده با پلاسبو و اثربخشی آن در MDD، BPD و اسکیزوفرنی [207] را نشان می دهد.

اختلال عملکرد سد خونی مغزی

BBB با محدود کردن ورود واسطه‌های التهابی محیطی، از جمله سیتوکین‌ها و آنتی‌بادی‌هایی که می‌توانند انتقال عصبی را مختل کنند، وضعیت دارای امتیاز ایمنی مغز را تضمین می‌کند [214,215]. فرضیه تجزیه BBB و نقش آن در برخی از بیماران روانپزشکی [60,214,216,217] با افزایش شیوع همبودی روانپزشکی در بیماری های مرتبط با اختلال عملکرد آن، از جمله SLE [97]، سکته مغزی [11] سازگار است.صرع [218] و انسفالیتیدهای خودایمنی (جدول 1). افزایش نسبت CSF: آلبومین سرم در بیماران مبتلا به MDD و اسکیزوفرنی نشان دهنده افزایش نفوذپذیری BBB است [214].

در یک مطالعه (افراد 63 در کنترل 4,100)، اختلالات CSF نشان دهنده آسیب BBB در 41٪ از افراد روانپزشکی (14 MDD و BPD، 14 اسکیزوفرنیا)، از جمله سنتز اینتراکتیک IgG، IgM و / یا IgA، تشخیص داده شد. pleocytosis CSF خفیف (5 به 8 سلول در mm3) و حضور تا چهار گروه IgG oligoclonal [216]. یکی از مطالعات فوق تخریبی پس از مرگ در اسکیزوفرنیا، اختلالات فراصوت BBB در قشرهای پیش از افق و بینایی دیده شد که شامل انحطاط کوکلولار سلولهای اندوتلیال، فرآیندهای پایه آستروگلالیال و ضخیم شدن و بی نظمی لامنای پایه [60] بود. با این حال، در این مطالعه، نویسندگان در مورد سهم بالقوه تغییرات پس از قاعدگی در مورد یافته های آنها اظهار نظر نکردند. مطالعه دیگری در مورد ترشحات انسداد سلول های اندوتلیال BBB در مغز اسکیزوفرنیک تفاوت های قابل توجهی را بین ژن هایی که بر عملکرد ایمنی شناختی تأثیر می گذارند و در کنترل [217] شناسایی نشد.

اختلال عملکرد اندوتلیال متشکل از اکسیداسیون ممکن است به پاتوفیزیولوژی اختلال عملکرد BBB در اختلالات روانپزشکی کمک کند. شواهد غیر مستقیم از مطالعات بالینی و تجربی در افسردگی [219] و به میزان کم در اسکیزوفرنی [220] نشان می دهد که افزایش اکسیداسیون ممکن است به اختلال عملکرد اندوتلیال کمک کند. اختلال عملکرد اندوتلیال ممکن است یک مکانیسم به اشتراک گذاشته شده برای ارتباط شناخته شده بین افسردگی و بیماری قلبی عروقی [219,221] باشد که ممکن است مربوط به کاهش میزان وازودیلاتور NO [221-223] باشد. مطالعات تجربی نشان می دهد که کاهش سطح اندوتلیال NO به طور مکانیکی با جدا شدن سنتاز نیتریک اکسید اندوتلیال (eNOS) از ترکیب اصلی آن تتراهیدروبیوپترین (BH4) مرتبط است، انتقال آن از L-آرژنین به اکسیژن [224-226]. eNOS انحصاری ترویج سنتز ROS (به عنوان مثال سوپراکسید) و گونه های واکنش پذیر نیتروژن (RNS) (به عنوان مثال، پراکسینیتریت؛ محصول تعامل سوپر اکسید با NO) [227] به جای NO، منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال شده توسط اکسیداسیون [ 224-226].

داده های حیوانی نشان داد که SSRI ها می توانند NO سطح اندوتلیال کم (219) را بازنشانی کنند، که نشان می دهد مکانیسم های ضد اکسایش ممکن است به اثرات ضد افسردگی آنها کمک کند. در انسان، L-methylfolate ممکن است اثرات ضد افسردگی SSRIs [228] را افزایش دهد، با افزایش سطح BH4، که یک سازنده ضروری برای anti-oxidation [229] است که از طریق اتصال مجدد eNOS، و همچنین برای میزان محدود کردن آنزیم های مونوآمین (یعنی سروتونین، نوراپی نفرین، دوپامین) سنتز [228].

در مجموع، هر دو کار اخیر که بر نقش استرس اکسیداتیو ناشی از eNOS در پاتوژنز بیماری‌های عروقی تأکید دارند [230,231] و…مطالعات اپیدمیولوژیک که افسردگی را به عنوان یک عامل خطر وابسته به آسیب های عروقی مانند سکته مغزی و بیماری قلبی [219,221] نشان می دهد، حمایت بیشتری را نسبت به اهمیت بالینی آسیب اکسیداتیو اندوتلیال ناشی از انزال در افسردگی به وجود می آورد. علیرغم شواهد فراوانی در مورد اختلالات سیتوکین در بیماری های روانی در انسان و داده های تجربی نشان می دهد که سیتوکین های ضد التهاب می توانند بیان eNOS [212] و افزایش نفوذپذیری BBB [215] را افزایش دهند، شواهد انسانی که ارتباط مستقیم سیتوکین های ضد التهابی را با اختلال عملکرد ENOS و یا اختلال BBB فاقد

تصویربرداری و درمان التهاب در بیماری روانی

تصویربرداری نوروآلومین در ناحیه

از نظر بالینی، تصویربرداری عصبی عصبی میتواند برای شناسایی زیر گروهی از بیماران روانپزشک مبتلا به التهاب عصبی حیاتی باشد که بیشترین احتمال را دارند که به درمانهای ایمنی مؤثر پاسخ دهند. علاوه بر این، چنین تصویربرداری ممکن است اجازه دهد پزشکان برای نظارت بر فعالیت بیماری مرتبط با التهاب عصبی و پاسخ آن به درمان ایمنی در بیماران روانپزشکی اجازه دهند. التهاب تصویربرداری در مغز انسان به طور متناوب متکی به تجربیات MRI یا CT در مقایسه با عوامل ضد انعقاد داخل وریدی است که نشان دهنده شکست موضعی BBB است. گاهی اوقات این اختلال در ناحیه لنفاوی همراه با پردازش عاطفی در بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی مربوط به آنژیوپلاستی یا سایر آنسفالیتیدها [107,109,113] نشان داده شده است. با این حال، به رغم کارکرد [21,214,232] و اختلالات بلندی فوقانی ساختاری BBB [214,216]، به منظور اطلاع رسانی ما، هرگز در هر نوع اختلال روانپزشکی کلاسیک [60] هیچگونه اختلالی مشاهده نشد.

آیا اختلالات عصبی زیرزمینی در اختلالات روانپزشکی کلاسیک در in vivo تجسم می شود یا خیر، هنوز معلوم نیست. یک روش امیدوارکننده توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) با استفاده از رادیوتراپی، مانند C11-PK11195 است که به پروتئین ترجمه کننده، که قبلا به عنوان گیرنده بنزودیازپین محیطی، بیان شده توسط میکروگلوی فعال شده است (233,234)، متصل می شود.

با استفاده از این روش، بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا در طول کورتکس [235] و در هیپوکامپ در حوادث حاد روانی [236] بیشتر فعال میکروگلیال را فعال کردند. یک مطالعه (14 اسکیزوفرنی، کنترل 14) تفاوت معنیداری را بین [11C] DAA1106 اتصال در اسکیزوفرنی در مقایسه با کنترل مشاهده نشد، اما یک همبستگی مستقیم بین اتصال [11C] DAA1106 و شدت علائم مثبت و مدت بیماری در اسکیزوفرنی [236].

محققین موسسه ما از C11-PK11195 PET برای نشان دادن التهاب دو هیپوکامپ در یک بیمار مبتلا به اختلال عملکرد عصبی روانپزشکی، از جمله MDD روان پریشی، صرع، و فراموشی انتروگراد، مرتبط با آنتی بادی های ضد GAD استفاده کردند [237]. با این حال، PK11195 PET داردخواص سیگنال به نویز کم و نیاز به cyclotron در محل.

بر این اساس، تحقیق برای توسعه لیگاند پروتئین های پرولاکتوری برای PET و SPECT اختصاص یافته است. مطالعات آینده بافتهای بافت مغز پس از مرگ با استفاده از کمیت سنجی پروتئین با هدف کشف مسیرهای متابولیکی و التهابی، سیتوکین های CNS و گیرنده های اتصال آنها در اختلالات روانی برای پیشرفت درک ما از پاتوفیزیولوژی اتوایمیون ضروری است.

نقش داروهای ضدالتهاب در اختلالات روانپزشکی

مطالعات متعددی در مورد انسان و حیوانات نشان می دهد که برخی از داروهای ضد التهابی ممکن است نقش مهمی در درمان اختلالات روانی داشته باشند (جدول 3). داروهای رایج داروی مهارکننده سیکلوکوکسیژناز هستند (جدول 3) [238-245]، مینوسیکلین (جدول 3) [240-245]، اسیدهای چرب امگا-3 [246,247]، و عصبهای استروئیدی [248].

چندین مطالعه انسانی نشان داد که مهار کننده های COX-2 می توانند نشانه های روانپزشکی MDD، BPD، اسکیزوفرنی و OCD (Table 3) [248] را کاهش دهند. در مقابل، درمان کمکی با مهارکننده های غیراستروییدی COX (یعنی داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی (NSAID ها)) ممکن است اثر بخشی SSRI ها [249,250] را کاهش دهد؛ دو آزمایش بزرگ گزارش دادند که قرار گرفتن در معرض NSAID ها (اما نه به عنوان بازدارنده انتخابی COX-2 یا سالیسیلات) با افزایش قابل ملاحظه افسردگی در میان تعدادی از شرکت کنندگان در مطالعه همراه بود [249,250].

در اولین آزمایش که شامل بیماران افسرده 1,258 تحت درمان با سیتالوپرام برای هفته های 12 بود، میزان بهبودی به طور قابل توجهی پایین تر از کسانی بود که حداقل یک بار نسبت به کسانی که NSAID ها مصرف کرده بودند (45٪ در مقابل 55٪، OR 0.64، P = 0.0002) [249]. آزمایش دیگری که حاوی موارد 1,545 MDD بود نشان داد که میزان افسردگی مقاوم به درمان در میان کسانی که مصرف NSAID ها (OR 1.55، 95٪ CI 1.21 به 2.00) [231] را مصرف می کنند. بدتر شدن افسردگی در گروه های NSAID ممکن است از نظر مکانیکی به درمان NSAID مرتبط نباشد، اما در عوض به شرایط همیشگی بیماری های مزمن [10,12-18] که نیازمند NSAID های درازمدت است و شناخته شده است به طور مستقل با افزایش خطر مرتبط است افسردگی مقاوم به درمان [249,251]. مطالعات آینده در مورد اثرات NSAID ها در مورد افسردگی و پاسخ به داروهای ضد افسردگی در انسان ضروری است.

در سایر مطالعات تجربی با استفاده از الگوهای استرس حاد برای ایجاد حالت افسردگی در موش، سیتالوپرام TNF-?، IFN-?، و p11 (عامل مولکولی مرتبط با رفتار افسردگی در حیوانات) را در قشر پیشانی افزایش داد، در حالی که ایبوپروفن NSAID را افزایش داد. این مولکول ها را کاهش داد. NSAID ها همچنین اثرات ضد افسردگی SSRI ها را کاهش دادند اما نه سایر داروهای ضد افسردگی [249]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که سایتوکاین‌های پیش‌التهابی ممکن است به‌طور متناقضی اثرات ضدافسردگی داشته باشند، علی‌رغم شواهد بسیار زیاد.مطالعات انسانی برعکس (همانطور که در بالا بررسی شد)، که می تواند توسط NSAID ها کاهش یابد [249]. حداقل دو ملاحظه ممکن است برای این پارادوکس ظاهری توضیح دهد: 1) تحت برخی شرایط تجربی، سایتوکاین های پیش التهابی با نقش محافظت کننده عصبی همراه بوده اند، [251; (برایبه عنوان مثال ، IFN-؟ در سطوح پایین می تواند باعث ایجاد میکروگلیا محافظت از نور شود (شکل 2) [163,166,251،2،251]. و XNUMX) اینکه آیا این پاسخ های مشاهده شده در متن یک الگوی استرس حاد در یک مدل حیوانی برای MDD درون زا در انسان قابل استفاده است یا خیر ، هنوز مشخص نیست [XNUMX].

اثرات درمانی مهارکننده های COX-2 در اختلالات روانپزشکی ممکن است شامل تعدیل بیوسنتز پروستاگلاندین های مشتق شده از COX-2 ، از جمله PGE2 پیش التهابی و 15-deoxy-؟ 12,14،2-PGJ15 ضد التهابی (2d- PGJ252,253) باشد [2،2]. مهارکننده های COX-252,253 می توانند التهاب ناشی از PGE15 را کاهش دهند ، که ممکن است در پاتوفیزیولوژی اختلالات روانپزشکی نقش داشته باشد [2،252,253]. آنها همچنین ممکن است سطح XNUMXd-PGJXNUMX و فعالیت گیرنده هسته ای آن را برای گیرنده های هسته ای فعال کننده گیرنده هسته ای پراکسی زوم (PPAR-؟) تغییر دهند [XNUMX،XNUMX].

مطالعات متعدد نشان می دهد که 15d-PGJ2 و گیرنده هسته ای آن PPAR-? می تواند به عنوان نشانگرهای بیولوژیکی برای اسکیزوفرنی عمل کند [253]. در بیماران اسکیزوفرنی، سطح سرمی PGE2 افزایش می یابد، در حالی که سطوح سرمی 15d-PGJ2 کاهش می یابد، همانطور که بیان گیرنده هسته ای آن PPAR-؟ در PBMC [252]. در حالی که مهارکننده های COX-2 ممکن است اثرات ضد التهابی سودمند بالقوه COX-2 وابسته به �15d-PGJ2/PPAR- را محدود کنند؟ ممکن است اثرات مضر آن را کاهش دهند، از جمله 1) افزایش خطر انفارکتوس میوکارد و عفونت های خاص (به عنوان مثال، سیتومگالوویروس و توکسوپلاسما گوندی) در بیماران اسکیزوفرنی [254] و 2) اثرات پیش آپوپتوتیک آن مشاهده شده در بافت سرطانی انسان و حیوان [255]. سایر مکانیسم‌های بالقوه اثرات درمانی مهارکننده‌های COX-2 ممکن است شامل توانایی آن‌ها در کاهش سطوح سیتوکین‌های پیش التهابی [163]، محدود کردن سمیت تحریک‌پذیری اسید کینولینیک (مانند MDD) و کاهش سطح KYNA (مانند اسکیزوفرنی) باشد [128].

مینوسیکلین می تواند در اختلالات روانپزشکی موثر باشد (جدول 3) [248]. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مینوسیکلین MAP، ترشح سیتوکین، بیان COX-2/PGE-2 و نیتریک اکسید سنتاز القایی را مهار می کند [256]. مینوسیکلین همچنین ممکن است با انتقال عصبی گلوتاماترژیک و دوپامینرژیک غیرقابل تنظیم مقابله کند [256].

اثربخشی اسید چرب امگا 3 در اختلالات روانپزشکی نامشخص است [248]. در یک متاآنالیز در سال 2011 از 15 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (916 MDD)، مکمل‌های امگا 3 حاوی ایکوزاپنتانوئیک اسید 60% (محدوده دوز 200 تا 2,200 میلی‌گرم در روز بیش از دوز دوکوزاهگزانوئیک اسید) به طور قابل‌توجهی علائم کاهش‌دهنده اسید دوکوزاهگزانوئیک را کاهش دادند. درمان کمکی به SRIs (P <0.001) [246]. با این حال، یک متاآنالیز بعدی به این نتیجه رسید که هیچ مزیت قابل توجهی از اسیدهای چرب امگا 3 در افسردگی وجود ندارد و اثربخشی ادعا شده صرفاً نتیجه سوگیری انتشار است [247]. یک متاآنالیز در سال 2012 از 5 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده شامل 291 شرکت‌کننده BPD نشان داد که علائم افسردگی، اما نه شیدایی، در بین افرادی که تصادفی‌سازی شده‌اند به اسیدهای چرب امگا 3 نسبت به افرادی که دارونما مصرف می‌کنند، به طور قابل‌توجهی بهبود یافته است (Hedges g 0.34، P = 0.025). [257]. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده از افراد اسکیزوفرنی که تا 12 ماه پیگیری شد، نمرات علائم مثبت و منفی در بین 66 شرکت‌کننده به‌طور تصادفی به امگا 3 با زنجیره بلند (1.2 گرم در روز به مدت 12 هفته؛ 0.02 = P و 0.01) کاهش یافت. به ترتیب) [258]; �نویسندگان نتیجه گرفتند که تقویت امگا-3 در طی دوره اولیه اسکیزوفرنیا همچنین می تواند از عود و پیشرفت بیماری جلوگیری کند [258].

یک متاآنالیز 2012 از هفت کارآزمایی تصادفی کنترل شده با ارزیابی افزایش امگا-3 در بیماران مبتلا به اسکیزوفرن 168 هیچ مزیتی از درمان [259] نداشت. نویسندگان این متاآنالیز به طور خاص اظهار داشتند که هیچ نتیجهای در مورد پیشگیری از عود یا عواقب پیشرفت بیماری [259] وجود ندارد. داده های تجربی نشان می دهد که ایکوزاپنتائوئیک اسید و اسید داکوزاگزنئوئیک اسید باعث کاهش اثرات ضد التهابی می شوند و باعث افزایش سنتز لیزولین ها و محافظین ها می شود که می تواند نفوذ لکوسیت ها را مهار و تولید سیتوکین را کاهش دهد [248].

Neurosteroids، از جمله pregnenolone و متابولیت آن پایین alopregnanolone، ممکن است نقش مهمی در برخی از اختلالات روانپزشکی [248,260] داشته باشد. در MDD چندین مطالعه کاهش سطح آلوپروآننولون پلاسمایی / CSF و ارتباط آن با شدت علامت را نشان دادند، که پس از درمان موفق با داروهای ضد افسردگی خاص (مانند SSRIs) و درمان الکتروشوک (261) نرمال شد. در اسکیزوفرنی، سطح حاملنولون مغز می تواند تغییر کند [248] و سطح آلوپورننولون سرم ممکن است بعد از بعضی از داروهای ضد سایکوتیک (مثلا کلوزاپین و الانزاپین) [260] افزایش یابد. در سه کارآزمايي باليني تصادفي شده (100 اسكيزوفرنيا)، مدت درمان، تقريبا 9 هفته) علائم مثبت، منفي و شناختي و همچنين عوارض جانبي آنتي بيوتيكي عصاره اضافي در يك يا چند آزمايش از جمله موارد تصادفي حاملنولون نسبت به کسانی که دارونما دریافت می کنند [248]. در یک آزمایش، بهبود با درمان طولانی مدت حاملنولون [248] ادامه یافت. Pregnenolone می تواند شناخت و رفتار را با تقویت عملکرد NMDA و گیرنده های GABAA [248] تنظیم کند. علاوه بر این، آلوپرنانیولون ممکن است اثرات ضد عفونی و ضد التهابی [248] را اعمال کند. برای تأیید نقش مفیدی از استروئید های نوروپاتی در ابتدای اختلالات روانی در انسان مورد نیاز است.

ما منتظر نتایج چندین آزمایش بالینی مداوم هستیم که در حال بررسی اثرات درمانی سایر عوامل ضد التهابی هستند ، از جمله سالیسیلات ، یک مهار کننده NF-؟ B (NCT01182727). اسید استیل سالیسیلیک (NCT01320982) ؛ پراواستاتین (NCT1082588) و دکسترومتورفان ، یک آنتاگونیست غیر رقابتی NMDAR که می تواند آسیب عصبی دوپامینرژیک ناشی از التهاب را محدود کند (NCT01189006).

استراتژی های درمان آینده

اگرچه درمان های ایمنی فعلی (به عنوان مثال، IVIG، پلاسمافرزیس، کورتیکواستروئیدها و عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی) اغلب برای درمان انسفالیتیدهای خودایمنی که التهاب حاد، شدید و عمدتاً منشأ انطباقی دارد، مؤثر است، اما اثربخشی آنها در اختلالات روانپزشکی کلاسیک که التهاب مزمن است.بسیار خفیف و عمدتا منشاء ذاتی، محدود است [2]. توسعه درمان های نوین باید با هدف کاهش معکوس کاهش میلین (46,138)، تنظیم مقادیر MAP مضر، در حالی که بهینه سازی رگ های T و محافظت از عصب درونی و MAP سودمند باشد، به جای جلوگیری از بروز التهاب غیرمستقیم، همانطور که با عوامل فعلی سیستم ایمنی تحریک شده است. علاوه بر این، توسعه آنتی اکسیدان های قوی همراه با عوارض جانبی که باعث آسیب اکسیداتیو در اختلالات روانی می شود، مورد نیاز است.

نتیجه گیری

Autoimmunity می تواند یک میزبان از اختلالات روانپزشکی که ممکن است در ابتدا با نشانه های جدا شده روانپزشکی باشد را ایجاد کند. التهاب درونی / autoimmunity ممکن است مربوط به پاتوژنز علائم روانی در یک زیر مجموعه از بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی کلاسیک باشد. التهاب درونی ممکن است به صورت مکانیکی مرتبط با ناهنجاریهای مونوآمینرژیک و گلوتاماترگیکال سنتی و افزایش آسیب اکسیداتیو گزارش شده در بیماریهای روانپزشکی باشد.

Souhel Najjar1,5 *، دانیل M Pearlman2,5، کنت Alper4، Amanda Najjar3 و Orrin Devinsky1,4,5

اختصارات

3-OH-KYN: 3-هیدروکسی کینورنین. ?7nAchR: گیرنده های آلفا 7 نیکوتین استیل کولین. AMPAR: گیرنده های آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-l-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید. APC: سلول ارائه دهنده آنتی ژن. BBB: سد خونی مغزی؛
BH4: Tetrahydrobiopterin؛ BPD: اختلال دوقطبی؛ CI: فاصله اطمینان؛
CNS: سیستم عصبی مرکزی؛ COX-2: Cyclooxegenase-2؛ CSF: مایع مغزی نخاعی؛ DSM-IV: راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی نسخه 4th؛ EAATs: حمل کننده های اسید آمینه تبخیری؛ ENOS: سنتاز اکسید نیتریک اندوتلیال؛ گاباب: اسید بتا گاما آمینو بوتیریک؛ GAD: دکربوکسیلاز اسید گلوتامیک؛ GFAP: پروتئین اسیدی فیبریلاسیون گلایال؛ GLX: گلوتامات قابل تشخیص 1H MRS، گلوتامین، کامپوزیت اسید گاما آمینو بوتیریک؛
IDO: ایندولامین 2,3،1-دیوکسیژناز ؛ Ig: ایمونوگلوبولین ؛ IL: اینترلوکین ؛ IL-1RA: آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین XNUMX ؛ IFN-؟: گامای اینترفرون ؛
KAT: Kynurenine aminotransferase؛ KMO: Kynurenine 3-monooxygenase؛ KYN: Kynurenine؛ KYNA: اسید کینورنیک؛ LE: آنسفالیت لنیک؛
LPS: Lipopolysaccharide؛ MAP: فعال سازی و تکثیر Microglial؛
MDD: اختلال افسردگی اساسی ؛ mGluR: گیرنده گلوتامات متابوتروپیک ؛ MHC: II پیچیده سازگاری بافتی عمده کلاس دو ؛ MRI: تصویربرداری تشدید مغناطیسی ؛ MRS: طیف سنجی رزونانس مغناطیسی ؛ NF-؟ B: فاکتور هسته ای کاپا B ؛ NMDAR: گیرنده N-methyl-D-aspartate. NR1: سایت گلیسین؛
OCD: اختلال وسواسی-اجباری؛ OR: نسبت شانس؛ PANDAS: اختلالات خودکار آمیز اطفال روانپزشکی همراه با عفونت استرپتوکوک؛ PBMC: سلول های تک هسته ای خون محیطی؛ PET: توموگرافی انتشار Positron؛ PFC: قشر پیش فرنتال؛ PGE-2: Prostaglandin E2؛ PPAR-
؟: گامای گیرنده هسته ای فعال شده توسط پروکسیزوم QA: اسید کینولینیک ؛ RNS: گونه های نیتروژن واکنش پذیر ؛ ROS: گونه های اکسیژن واکنش پذیر ؛
sIL: اینترلوکین محلول ؛ SLE: لوپوس اریتماتوی سیستمیک ؛ SRI: مهارکننده جذب مجدد سروتونین ؛ TNF- ؟: فاکتور نکروز تومور آلفا ؛ T-regs: سلولهای نظارتی CD4 + CD25 + FOXP3 + T ؛ TDO: تریپتوفان-2,3،XNUMX-دیوکسیژناز ؛ Th: T-helper ؛ VGKC: کانال پتاسیم ولتاژدار XAG-: حمل و نقل گلوتامات آسپارتات ؛ Xc-: گلوتامات آستروگلایال مستقل از سدیم / سیستین
سیستم ضد انفجار

منافع رقابت

نویسندگان اعلام می کنند که آنها منافع رقابتی ندارند.

مشارکت نویسندگان
SN و DMP بررسی ادبی گسترده ای انجام دادند، داده ها را تفسیر کردند، دستنوشته ها، ارقام و جداول را تهیه می کردند. KA بخش مربوط به مکانیزم های اکسیداتیو را تهیه کرد و به اصلاح نسخه های خطی کمک کرد. AN و OD به طور انتقادی تجدید نظر کرده و طراحی و کیفیت این دستنوشته را بهبود بخشید. همه نویسندگان مقاله نهایی را خوانده و تایید کرده اند.

تشکر و قدردانی

سپاسگزاریم. جوزپ دلماو، MD، دکترای، تریسی باتلر، MD، و دیوید Zazag، MD، دکتر، برای ارائه تخصص خود را در encephalitistides autoimmune، تصویربرداری نوروپاتولوژی و نوروپاتولوژی.

جزئیات نویسنده

1 بخش مغز و اعصاب، دانشکده پزشکی دانشگاه نیویورک، خیابان 550 اول، نیویورک، NY 10016، ایالات متحده آمریکا. دانشکده پزشکی 2Geisel در دارتموث، موسسه سیاست های بهداشت و درمان بالینی، 30 Lafayette Street، HB 7252، لبنان، NH 03766، ایالات متحده آمریکا. 3 بخش آسیب شناسی، بخش نوروپاتولوژی، دانشکده پزشکی دانشگاه نیویورک، 550 اول خیابان، نیویورک، NY 10016، ایالات متحده آمریکا. 4Department روانپزشکی، دانشکده پزشکی دانشگاه نیویورک، نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا. دانشگاه 5 نیویورک مرکز جامع صرع، 550 اول خیابان، نیویورک، NY 10016، ایالات متحده آمریکا.