روزه و سرطان: مکانیسم های مولکولی و کاربرد بالینی

آلسیو ننسی، ایرنه کافا، سالواتوره کورتلینو و والتر د Longo

چکیده | آسیب پذیری سلول های سرطانی برای محرومیت مواد مغذی و وابستگی آنها به متابولیت های خاص، نشانه های سرطان است. رژیم های غذایی روزانه و یا روزه گیری (FMD) منجر به تغییرات گسترده ای در عوامل رشد و در سطوح متابولیت ها می شود، محیط هایی را ایجاد می کنند که می توانند توانایی سلول های سرطانی را برای انطباق و زنده ماندن کاهش دهند و بنابراین اثرات درمان سرطان را بهبود می بخشد. علاوه بر این، روزه و یا FMD ها مقاومت به شیمی درمانی را در سلول های طبیعی، اما نه سلول های سرطانی افزایش می دهند و باعث بهبودی بازسازی در بافت های طبیعی می شوند، که می تواند به جلوگیری از عوارض ناشی از اثرات مضر و بالقوه خطرناک زندگی درمان کمک کند. در حالیکه روزه گرفتن بیماران به سختی تحمل می شود، مطالعات حیوانی و بالینی نشان می دهد که دوره های متابولیسم کم کالری امکان پذیر و به طور کلی ایمن هستند. چندین کارآزمایی بالینی که به بررسی تأثیر روزهداری یا فریزر در موارد عوارض ناشی از درمان و نتایج اثربخشی می پردازند ادامه دارد. ما پیشنهاد می کنیم که ترکیبی از FMD ​​ها با شیمی درمانی، ایمونوتراپی و یا سایر درمان ها، استراتژی بالقوه ای امیدوار کننده برای افزایش اثربخشی درمان، جلوگیری از ایجاد مقاومت و کاهش عوارض جانبی است.

عوامل مرتبط با رژیم غذایی و سبک زندگی عامل تعیینکننده خطر ابتلا به سرطان هستندبا توجه به اینکه برخی از سرطان ها بیشتر از سایرین به عادات غذایی وابسته هستند. مطابق با این تصور، تخمین زده می شود که چاقی 1 تا 9 درصد از کل مرگ و میرهای مرتبط با سرطان در ایالات متحده را تشکیل می دهد. علاوه بر این، با توجه به تمایل در حال ظهور سلول‌های سرطانی، اما نه بافت‌های طبیعی، به نافرمانی از سیگنال‌های ضد رشد (به دلیل جهش‌های سرطان‌زا)14 و ناتوانی آنها در سازگاری مناسب با شرایط روزه‌داری20،7، علاقه روزافزونی به این احتمال وجود دارد که برخی رژیم‌های غذایی با کالری محدود نیز می‌توانند بخشی جدایی‌ناپذیر از پیشگیری از سرطان و شاید درمان سرطان به‌عنوان وسیله‌ای برای افزایش اثربخشی و تحمل عوامل ضد سرطانی شوند.

حتی اگر در یک دهه گذشته شاهد تغییرات بی سابقه ای و پیشرفت های چشمگیر در معالجه سرطان 14,15،15,16 باشیم ، همچنان نیاز به روشهای مؤثرتر و احتمالاً روشهای درمانی برای تومورها بلکه به همان اندازه مهمتر برای راهکارهای کاهش طرف وجود دارد. اثرات درمان سرطان 15,16،16 موضوع بروز عوارض جانبی ناشی از درمان (TEAE) یکی از مهمترین موانع موجود در انکولوژی پزشکی 15,16،XNUMX است. در حقیقت ، بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان عوارض حاد و / یا طولانی مدت درمان سرطان را تجربه می کنند که ممکن است نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان های تهاجمی (مانند آنتی بیوتیک ها ، فاکتورهای رشد خونساز و انتقال خون) داشته و به شدت بر کیفیت زندگی آنها تأثیر بگذارد (مثلاً شیمی درمانی ناشی از. نوروپاتی محیطی) XNUMX. بنابراین ، راهبردهای کاهش سمیت مؤثر ضروری است و پیش بینی می شود تأثیر عمده پزشکی ، اجتماعی و اقتصادی XNUMX،XNUMX باشد.

روزه گرفتن سلولهای سالم را برای وارد شدن به یک بخش آهسته و حالت بسیار محافظتی که آنها را در مقابل عوارض سمی حاصل از داروهای ضد سرطانی محافظت می کند، در حالی که حساسیت انواع مختلف سلول های سرطانی به این درمان های 11,12,17. این کشف نشان می دهد که یک مداخله تنها در رژیم غذایی به طور بالقوه می تواند به مسائل مختلف و به همان اندازه مهم در درمان سرطان کمک کند.

در مقاله این مقاله، ما در مورد مبانی بیولوژیکی برای استفاده از رژیم های روزانه یا روزه گیری (FMD) به TEAE های خفیف، بلکه برای جلوگیری و درمان سرطان بحث می کنیم. ما همچنین هشدارهای این رویکرد تجربی 18,19 و مطالعات بالینی منتشر شده و در حال انجام است که در آن روزهداری و یا نوعی فریبندگی در بیماران مبتلا به سرطان مورد استفاده قرار گرفته است.

پاسخ روزه سیستمیک و سلولی

روزه داری منجر به تغییر در فعالیت بسیاری از مسیرهای متابولیتیک مرتبط با سوئیچ به حالت قادر به تولید انرژی و متابولیت ها با استفاده از منابع کربنی است که عمدتا از بافت چربی و بخشی از عضله منتشر می شود. تغییرات در سطوح هورمون های گردش خون و متابولیت ها باعث کاهش تقسیم سلولی می شود فعالیت متابولیک از سلول های طبیعی و در نهایت آنها را از insults11,12 chemotherapeutic. سلول های سرطانی با نادیده گرفتن دستورات ضد رشدی که به این شرایط گرسنگی دچار شده اند، می توانند پاسخ متقابل سلول های طبیعی را داشته باشند و بنابراین به شیمی درمانی و سایر درمان های سرطانی حساس می شوند.

پاسخ سیستمیک به روزه

پاسخ به روزه تا حدی توسط سطوح در گردش گلوکز، انسولین، گلوکاگون، هورمون رشد (GH)، IGF1، گلوکوکورتیکوئیدها و آدرنالین تنظیم می شود. در مرحله اولیه پس از جذب، که معمولاً 6 تا 24 ساعت طول می‌کشد، سطح انسولین شروع به کاهش می‌کند و سطح گلوکاگون افزایش می‌یابد که باعث تجزیه ذخایر گلیکوژن کبد (که تقریباً پس از 24 ساعت تمام می‌شود) و در نتیجه آزاد شدن گلوکز برای انرژی را افزایش می‌دهد.

گلوکاگون و سطح پایین انسولین همچنین تجزیه تری گلیسیریدها (که بیشتر در بافت چربی ذخیره می شوند) به گلیسرول و اسیدهای چرب آزاد را تحریک می کنند. در طی روزه داری ، اکثر بافت ها از اسیدهای چرب برای انرژی استفاده می کنند ، در حالی که مغز به گلوکز و بدن کتونی تولید شده توسط سلولهای کبدی متکی است (اجسام کتون را می توان از استیل-CoA تولید شده از اکسیداسیون اسید چرب یا اسیدهای آمینه کتوژنیک تولید کرد). در مرحله کتوژنیک روزه داری ، اجسام کتون در محدوده میلی مولار به غلظت می رسند ، به طور معمول پس از 2 3 روز از آغاز روزه شروع می شود. بدن کتون همراه با گلیسرول و اسیدهای آمینه مشتق شده از چربی ، گلوکونئوژنز را تأمین می کند ، که سطح گلوکز را در غلظت تقریبا 4 میلی مولار (70 میلی گرم در دسی لیتر) حفظ می کند ، که بیشتر توسط مغز استفاده می شود.

گلوكوكورتيكوئيدها و آدرنالين نيز به تنظيم تغييرات متابوليسم ناشتا کمک مي كنند و به حفظ سطح قند خون و تحريك lipolysis20,21 كمك مي كنند. به طور قابل توجهی، اگر چه روزه می تواند حداقل به طور موقت افزایش سطح GH (افزایش gluconeogenesis و lipolysis و کاهش مصرف گلوکز محیطی)، روزه موجب کاهش سطح IGF1 می شود. علاوه بر این، در شرایط ناشتا، فعالیت بیولوژیکی IGF1 به طور جزئی با افزایش سطح پروتئین 1 (IGFBP1) که باعث اتصال به IGF1 می شود، متوقف می شود و از تعامل آن با گیرنده 22 سطح مربوطه جلوگیری می کند.

در نهایت، روزه داری سطح لپتین را کاهش می دهد، هورمونی که عمدتا از طریق آدیپوسیت ها تولید می شود که از گرسنگی جلوگیری می کند، در حالی که سطح آدیپونکتین را افزایش می دهد که موجب کاهش 23,24 می شود. بنابراین، در نتیجه، نشانه های پاسخ سیستمیک پستانداران به روزه، سطوح پایین گلوکز و انسولین، سطوح بالای گلوکاگون و کتون ها، سطوح پایین IGF1 و لپتین و سطوح بالای آدیپونکتین است.

پاسخ سلولی به روزه

پاسخ سلول‌های سالم به روزه‌داری از نظر تکاملی حفظ می‌شود و به سلول‌ها محافظت می‌کند، و حداقل در موجودات مدل نشان داده شده است که طول عمر و طول عمر را افزایش می‌دهد 12,22,25،31،1. آبشار سیگنالینگ IGF1 یک مسیر سیگنالینگ کلیدی است که در میانجی‌گری اثرات روزه‌داری در سطح سلولی نقش دارد. تحت تغذیه معمولی، مصرف پروتئین و افزایش سطح اسیدهای آمینه باعث افزایش سطح IGF1 و تحریک فعالیت AKT و mTOR می شود و در نتیجه سنتز پروتئین را تقویت می کند. برعکس، در طول روزه داری، سطح IGF1 و سیگنال دهی پایین دست کاهش می یابد، مهار فاکتورهای رونویسی FOXO پستانداران با واسطه AKT کاهش می یابد و به این عوامل رونویسی اجازه می دهد تا ژن ها را فعال کنند، که منجر به فعال شدن آنزیم هایی مانند هم اکسیژناز 1 (HO32)، سوپراکسید دیسموتاز (HO34) می شود. SOD) و کاتالاز با فعالیت آنتی اکسیدانی و اثرات محافظتی 35-1. سطوح بالای گلوکز سیگنال‌دهی پروتئین کیناز A (PKA) را تحریک می‌کند، که به طور منفی حسگر اصلی انرژی پروتئین کیناز فعال‌شده با AMP (AMPK)1 را تنظیم می‌کند، که به نوبه خود، از بیان فاکتور رونویسی مقاومت استرس پروتئین واکنش رشد اولیه 2 (EGR4) جلوگیری می‌کند. ) (Msn26,36 و/یا MsnXNUMX در مخمر)XNUMX،XNUMX.

روزه داری و محدودیت گلوکز حاصل ، فعالیت PKA را مهار می کند ، فعالیت AMPK را افزایش می دهد و EGR1 را فعال می کند و بدین ترتیب به اثرات محافظتی سلولی ، از جمله اثرات قلب ، 22,25,26،1،22,37 می رسد. سرانجام ، روزه داری و FMD (که برای ترکیب آنها به زیر مراجعه کنید) همچنین می توانند با ایجاد مکانیسم های مولکولی ، برخی از آنها در سرطان نقش داشته باشند ، از جمله افزایش اتوفاژی یا القای فعالیت سیرتین ، اثرات ترمیمی (جعبه 49) را تقویت کنند. .

رویکردهای رژیم غذایی در سکته های قلبی سرطان

رویکردهای غذایی مبتنی بر روزه داری که در انکولوژی به طور گسترده‌تر مورد بررسی قرار گرفته‌اند، چه از نظر پیش بالینی و چه از نظر بالینی، شامل روزه‌داری در آب (پرهیز از همه غذاها و نوشیدنی‌ها به جز آب) و FMDs11,12,17,25,26,50،60،1،48،52,53,61،XNUMX-XNUMX می‌باشد (جدول XNUMX). داده‌های بالینی اولیه نشان می‌دهد که برای دستیابی به اثرات بالینی معنی‌دار در سرطان‌شناسی، مانند جلوگیری از آسیب DNA ناشی از شیمی‌درمانی به بافت‌های سالم و کمک به حفظ کیفیت زندگی بیمار در طول شیمی‌درمانی، ممکن است حداقل ۴۸ ساعت روزه‌داری لازم باشد.

با این حال ، اکثر بیماران در اتمام روزه داری آب امتناع می کنند و یا در آنها مشکل وجود دارد و توجیه خطرات احتمالی افزایش کالری و کمبود عناصر مغذی مرتبط با آن دشوار است. FMD ها رژیم های غذایی هستند که از نظر پزشکی بسیار کم کالری (یعنی به طور معمول بین 300 تا 1,100 کیلوکالری در روز) ، قندها و پروتئین ها هستند که بسیاری از اثرات روزه داری فقط در آب را ایجاد می کنند اما با رعایت بهتر بیمار و کاهش خطر تغذیه 22,61,62،3 ، 5 در طی FMD ، بیماران معمولاً مقادیر نامحدودی از آب ، مقادیر کمی و استاندارد آبگوشت سبزیجات ، سوپ ، آب میوه ، میله آجیل و دمنوش های گیاهی و همچنین مکمل های ریز مغذی دریافت می کنند. در یک مطالعه بالینی بر روی 1 دوره ماهیانه از 62 روز FMD ​​در افراد سالم ، رژیم غذایی به خوبی تحمل شد و باعث کاهش چربی تنه و کل بدن ، فشار خون و سطح IGF3 شد 4. در آزمایشات بالینی قبلی و مداوم سرطان ، ناشتا یا FMD به طور معمول هر 1 5 هفته تجویز می شود ، به عنوان مثال ، همراه با رژیم های شیمی درمانی ، و مدت زمان آنها بین 52,53,58,61,63 تا 68 روز است 3،52,53,58,61،XNUMX،XNUMX،XNUMX-XNUMX . نکته مهم ، هیچ عارضه جانبی جدی (طبق GXNUMX معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی) سطح GXNUMX یا بالاتر گزارش نشده است XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

رژیم غذایی Ketogenic

رژیم های کتوژنیک (رژیم های غذایی کتوژنیک) رژیم های غذایی هستند که دارای کالری نرمال ، چربی بالا و کربوهیدرات کم 69,70،4 هستند. در یک KD کلاسیک ، نسبت بین وزن چربی و وزن ترکیبی کربوهیدرات و پروتئین 1: 0.5 است. نکته قابل توجه ، FMD ها همچنین کتوژنیک هستند زیرا دارای محتوای چربی زیادی هستند و توانایی القای افزایش های قابل توجه (؟ 1 میلی مول در لیتر) در سطح اجسام کتون در گردش را دارند. در انسان ، یک KD همچنین می تواند سطح IGF20 و انسولین را (بیش از 71 درصد از مقدار پایه) کاهش دهد ، اگرچه این اثرات تحت تأثیر سطح و انواع کربوهیدرات ها و پروتئین ها در رژیم غذایی 4.4 است. KD می تواند سطح گلوکز خون را کاهش دهد ، اما به طور معمول در حد طبیعی باقی می ماند (یعنی> 71/XNUMX میلی مول در لیتر) XNUMX.

قابل‌توجه است که KDs ممکن است برای جلوگیری از افزایش گلوکز و انسولین که معمولاً در پاسخ به مهارکننده‌های PI3K رخ می‌دهد، مؤثر باشند، که برای محدود کردن اثربخشی آن‌ها پیشنهاد شده بود. به طور سنتی، KDs برای درمان صرع مقاوم به درمان، عمدتا در کودکان استفاده می‌شود. در مدل‌های موش، KDs اثرات ضد سرطانی را القا می‌کنند، به‌ویژه در گلیوبلاستوما 72،69-70,72. مطالعات بالینی نشان می دهد که KD ها احتمالاً هنگامی که به عنوان یک دارو در بیماران مبتلا به سرطان استفاده می شوند، فعالیت درمانی قابل توجهی ندارند و پیشنهاد می کنند که مزایای بالقوه این رژیم ها را باید در ترکیب با سایر رویکردها، مانند شیمی درمانی، رادیوتراپی، درمان های ضد رگ زایی، مهارکننده های PI86K و FMDs جستجو کرد. 3.

گزارش شده است که KD ها دارای اثرات محافظتی عصبی در اعصاب محیطی و هیپوکامپ هستند 87,88،1. با این حال ، باید مشخص شود که آیا KD ها اثرات پیش تولیدی مشابه ناشتا یا FMD دارند (جعبه 22) و آیا از KD نیز می توان برای محافظت پستانداران زنده از سمیت شیمی درمانی استفاده کرد. قابل توجه است ، به نظر می رسد اثرات ترمیمی روزه داری یا FMD با تغییر حالت پاسخ گرسنگی ، که شامل تجزیه اجزای سلولی و مرگ بسیاری از سلول ها و دوره تغذیه مجدد است ، که در آن سلول ها و بافت ها تحت تأثیر قرار می گیرند ، حداکثر می شود. XNUMX. از آنجا که KD ها مجبور به ورود به حالت گرسنگی نمی شوند ، تجزیه عمده اجزای داخل سلولی و بافت ها را ترویج نمی کنند و شامل یک دوره تخلیه نمی شوند ، بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد نوع بازسازی هماهنگ شده در هنگام تغذیه مجدد FMD شوند.

کالری محدودیت

در حالی که محدودیت مزمن کالری (رژیم غذایی کم مصرف) و رژیم های غذایی کمبود اسیدهای آمینه خاص با روزه داری دوره ای بسیار متفاوت است ، اما آنها با ناشتا و FMD ها یک محدودیت انتخابی کم و بیش در مواد مغذی دارند و آنها اثرات ضد سرطانی دارند 81,89،112 20. CR به طور معمول شامل 30-113,114٪ کاهش مزمن انرژی دریافتی از میزان کالری دریافتی استاندارد است که به فرد امکان می دهد وزن طبیعی خود را حفظ کند 108,109,114،XNUMX. در کاهش عوامل خطر قلبی عروقی و بروز سرطان در ارگانیسم های مدل ، از جمله پستاندارانXNUMX،XNUMX،XNUMX بسیار موثر است.

با این حال ، CR می تواند عوارض جانبی ایجاد کند ، مانند تغییر در شکل ظاهری ، افزایش حساسیت به سرما ، کاهش قدرت ، بی نظمی قاعدگی ، ناباروری ، از دست دادن میل جنسی ، پوکی استخوان ، ترمیم زخم کندتر ، وسواس غذایی ، تحریک پذیری و افسردگی. در بیماران مبتلا به سرطان ، نگرانی های اساسی وجود دارد که ممکن است سو malتغذیه را تشدید کند و به طور اجتناب ناپذیری باعث از دست دادن بیش از حد توده لاغر بدن خواهد شد. CR سطح گلوکز خون ناشتا را کاهش می دهد ، اگرچه در حد طبیعی باقی مانده است 18,113. در انسان ، CR مزمن بر میزان IGF116 تأثیر نمی گذارد مگر اینکه محدودیت پروتئین متوسطی نیز اعمال شود 114.

مطالعات نشان می دهد که با کاهش سیگنال mTORC1 در سلول های پانت، CR افزایش عملکرد سلول های بنیادی و همچنین حفاظت از سلول های بنیادی روده ای را از آسیب DNA 118,119 محافظت می کند، اما مشخص نیست که آیا اثرات تجدید پذیر در ارگان های دیگر نیز توسط CR ایجاد شده است یا خیر. بنابراین، داده های موجود نشان می دهد که ناشتا و ناتوانی های جنسی باعث ایجاد یک پرونده متابولیک، باززایی و محافظتی می شود که متمایز و احتمالا قوی تر از آنچه که توسط KD یا CR ایجاد شده است.

ناشتا و FMD در درمان: تأثیر بر میزان هورمون و متابولیت

بسیاری از تغییرات در سطوح هورمون های گردش خون و متابولیت هایی که معمولا در پاسخ به روزه مشاهده می شوند، توانایی اعمال اثرات ضد تومور (یعنی کاهش سطح گلوکز، IGF1، انسولین و لپتین و افزایش سطح آديپونکتين) 23,120,121 و / یا برای محافظت از بافت سالم از عوارض جانبی (یعنی کاهش سطح IGF1 و گلوکز). از آنجایی که بدن کتون می تواند هیستون دیازتیلاس (HDAC ها) را مهار کند، افزایش ناگهانی بدن کتون ممکن است به کاهش رشد تومور کمک کند و تمایز را از طریق مکانیسم های اپی ژنتیک 122 ترویج دهد.

با این حال ، نشان داده شده است استات بدن کتون به جای کاهش رشد برخی تومورها ، مانند ملانومای دارای BRAF123 جهش یافته ، به جای کاهش سرعت ، تسریع می کند. آن تغییراتی که قوی ترین شواهد در مورد تأثیر آنها در تأثیرات مفید روزه داری و FMD در برابر سرطان وجود دارد ، کاهش سطح IGF1 و گلوکز است. در سطح مولکولی ، روزه گرفتن یا FMD باعث کاهش آبشارهای سیگنالینگ داخل سلولی از جمله IGF1R AKT mTORKS6K و سیگنالینگ cAMP PKA می شود ، اتوفاژی را افزایش می دهد ، به سلول های طبیعی کمک می کند استرس را تحمل کنند و ایمنی ضد سرطان را تقویت می کند 25,29,56,124،XNUMX،XNUMX،XNUMX

مقاومت به استرس دیفرانسیل: افزایش تحمل شیمی درمانی

برخی از ارقام انکوژن مخمر مانند Ras و Sch9 (ارقام عملکردی S6K پستانداران) قادر به کاهش مقاومت تنش در ارگانیزم های مدل 27,28 می باشند. علاوه بر این جهش هایی که IGF1R، RAS، PI3KCA یا AKT را فعال می کنند یا PTEN را غیرفعال می کنند، در اکثر موارد سرطان 10 انسان وجود دارد. با هم، این به فرضیه منجر شد که گرسنگی موجب اثرات متقابل در سرطان در برابر سلول های طبیعی بر اساس توانایی آنها برای مقاومت در برابر عوامل استرسزا سلولی، از جمله chemotherapeutics. به عبارت دیگر، گرسنگی می تواند منجر به مقاومت در برابر تنش تنشی (DSR) بین سلول های طبیعی و سلول های سرطانی شود.

مطابق فرضیه DSR ، سلولهای طبیعی با کاهش تنظیم ژنهای تکثیر مرتبط و ریبوزوم و / یا مونتاژ ، سلولها را وادار به ورود به حالت خود-نگهداری می کنند و از آنها در برابر آسیبهای ناشی از شیمی درمانی ، پرتودرمانی و سایر عوامل سمی محافظت می کنند. در مقابل ، در سلولهای سرطانی ، از طریق تغییرات سرطان زا ، که باعث مهار سازنده مسیرهای پاسخ استرس می شود ، از این حالت خود-نگهداری جلوگیری می شود (شکل 12). مطابق با مدل DSR ، گرسنگی کوتاه مدت یا حذف همولوگ های پروتوآنکوژن (یعنی Sch1 یا Sch9 و Ras9) باعث افزایش محافظت ساکارومایسس سرویزیه در برابر استرس اکسیداتیو یا داروهای شیمی درمانی تا 2 برابر در مقایسه با مخمر می شود سلولهای بیانگر همولوگ انكوژن سازنده Ras100val2.

نتایج مشابهی در سلول های پستاندار یافت شد: قرار گرفتن در معرض کمبود گلوکز، سلولهای گلایسیم اولیه را در مقابل سمیت از پراکسید هیدروژنه یا سیکلوفسفامید (شیمی درمانی پروکسی سدیم) محافظت کرد اما موش ها، موش ها و گلیوما انسانی و سلول های سرطانی نوروبلاستوما را حفظ نکردند. با توجه به این مشاهدات، یک روزه روزانه 2 به طور موثر باعث افزایش بقای موش های درمان شده با اینتوزوئید با دوز بالا در مقایسه با موش های غایب گاو و افزایش بقای موش های آلوگرافتار ناشی از نوروبلاستوما در مقایسه با موش های 12 با غده گاوی غیرخودی بود.

مطالعات بعدی نشان داد که کاهش سیگنالینگ IGF1 در پاسخ به روزه داری از گلیا و نورونهای اولیه محافظت می کند ، اما از سلولهای گلیوما و نوروبلاستوما محافظت نمی کند ، از سیکلوفسفامید و از ترکیبات پروکسیداتیو محافظت می کند از فیبروبلاست های جنینی موش در برابر doxorubicin29. موش های مبتلا به کمبود IGF1 کبد (LID) ، حیوانات تراریخته با حذف ژن Igf1 کبدی مشروط که 70-80٪ کاهش در سطح IGF1 در گردش خون (سطح مشابه با 72 ساعت روزه داری در موش ها) 29,125،XNUMX را نشان می دهد ، در برابر محافظت می شود سه مورد از چهار داروی شیمی درمانی آزمایش شده از جمله دوکسوروبیسین.

مطالعات بافت شناسی نشانه هایی از میوپاتی قلبی ناشی از دوکسوروبیسین را فقط در موش های شاهد تحت درمان با داکسوروبیسین نشان داد اما در موش های LID نه. در آزمایشات با حیوانات دارای ملانوم تحت درمان با دوکسوروبیسین ، هیچ تفاوتی از نظر پیشرفت بیماری بین موشهای کنترل و LID مشاهده نشد ، که نشان می دهد سلولهای سرطانی با کاهش سطح IGF1 از شیمی درمانی محافظت نمی شوند. با این حال ، موشهای LID تومور دار در مقایسه با حیوانات شاهد به دلیل توانایی مقاومت در برابر سمیت دوکسوروبیسین ، یک مزیت زنده ماندن قابل توجه نشان دادند. بنابراین ، به طور کلی ، این نتایج تأیید کرد که کاهش تنظیم IGF29 مکانیسم کلیدی است که به موجب آن روزه داری تحمل شیمی درمانی را افزایش می دهد.

هر دو مهارکننده دگزامتازون و mTOR به طور گسترده در درمان سرطان مورد استفاده قرار می گیرند، یا به دلیل اثربخشی آنها به عنوان ضد استفراغ و ضد حساسیت (یعنی کورتیکواستروئیدها) یا به دلیل خواص ضد توموری آنها (یعنی کورتیکواستروئیدها و مهارکننده های mTOR). با این حال، یکی از عوارض جانبی اصلی و اغلب محدود کننده دوز آنها هیپرگلیسمی است. مطابق با این تصور که افزایش سیگنالینگ گلوکز cAMP PKA مقاومت به سمیت داروهای شیمی درمانی را کاهش می دهد، دگزامتازون و راپامایسین هر دو سمیت دوکسوروبیسین را در کاردیومیوسیت موش و موش افزایش می دهند. جالب توجه است که می‌توان با کاهش سطح گلوکز در گردش از طریق ناشتا یا تزریق انسولین، چنین سمیتی را معکوس کرد.

این مداخلات ضمن افزایش فعالیت AMPK ، فعالیت PKA را کاهش داده و در نتیجه EGR1 را فعال می کنند ، نشان می دهد که سیگنالینگ cAMP PKA واسطه DSR ناشی از روزه داری از طریق EGR1 است (مراجعه به شماره 26). EGR1 همچنین بیان کننده پپتیدهای محافظت کننده قلب ، مانند پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) و پپتید ناتریورتیک نوع B (BNP) در بافت قلب است که به مقاومت در برابر دوکسوروبیسین کمک می کند. علاوه بر این ، روزه گرفتن و / یا FMD ممکن است با تقویت اتوفاژی ، از موش در برابر کاردیومیوپاتی ناشی از دوکسوروبیسین محافظت کند ، که ممکن است با کاهش تولید اکسیژن فعال (ROS) از طریق از بین بردن میتوکندری های ناکارآمد و از بین بردن مواد سمی ، سلامت سلول را افزایش دهد.

چرخه های ناشتا علاوه بر کاهش سمیت ناشی از شیمی درمانی در سلول ها و افزایش بقای موش های تحت شیمی درمانی ، بازسازی مغز استخوان را القا می کنند و از سرکوب سیستم ایمنی ناشی از سیکلوفسفامید به روش مرتبط با PKA و مربوط به IGF1 جلوگیری می کنند 25. بنابراین ، نتایج پیش بالینی قانع کننده نشان دهنده پتانسیل روزه داری و FMD در افزایش تحمل شیمی درمانی و جلوگیری از عوارض جانبی عمده است. از آنجا که داده های بالینی اولیه از این پتانسیل پشتیبانی بیشتری می کنند ، این مطالعات بالینی دلیل منطقی برای ارزیابی FMD در آزمایشات بالینی تصادفی با TEAEs به عنوان نقطه پایان اولیه ایجاد می کنند.

حساسیت استرس دیفرانسیل: افزایش مرگ سلول های سرطانی

اگر به تنهایی مورد استفاده قرار گیرد، بیشتر مداخلات غذایی، از جمله ناشتا و افسردگی، اثرات محدودی بر پیشرفت سرطان دارد. با توجه به فرضیه DSS، تنوع روزه داری و یا افسردگی با درمان دوم خیلی بیشتر از 11,12 امیدوار کننده است. این فرضیه پیش بینی می کند که در حالی که سلول های سرطانی قادر به انطباق با اکسیژن محدود و غلظت مواد مغذی محدود هستند، بسیاری از انواع سلول های سرطانی قادر به انجام تغییراتی هستند که اجازه می دهد بقای در محیط مواد مغذی و سمی تولید شده توسط ترکیبی از روزه و شیمی درمانی ، مثلا. آزمایش های اولیه در سرطان سینه، ملانوم و سلولهای گلیوما، در بیان پاسخ های ژن های مرتبط با تکثیر، یا بیوگنسیس ریبوزوم و ژن های مونتاژ در پاسخ به fasting11,12، افزایش پارادوکسی داشتند. چنین تغییراتی با غیر فعال شدن AKT و S6K، تمایل به ایجاد آسیب ROS و DNA و حساسیت به داروهای مضر DNA (از طریق DSS) 11 همراه بود.

ما چنین پاسخ نامناسبی از سلول‌های سرطانی به شرایط تغییریافته از جمله کاهش سطح IGF1 و گلوکز ناشی از ناشتا بودن یا FMD را به عنوان یک مکانیسم کلیدی در زمینه خواص ضد توموری این مداخلات غذایی و سودمندی بالقوه آنها برای جداسازی اثرات درمان‌های ضد سرطان در نظر می‌گیریم. سلول های طبیعی در مقابل سلول های بدخیم 11,12،1 (شکل 11,17,22,25,50,54). مطابق با فرضیه DSS، چرخه‌های دوره‌ای روزه‌داری یا FMD برای کند کردن رشد بسیاری از انواع سلول‌های تومور، از رده‌های سلولی تومور جامد گرفته تا سلول‌های لوسمی لنفوئیدی، در موش و مهم‌تر از همه، برای حساس کردن سلول‌های سرطانی کافی است. به داروهای شیمی درمانی، پرتودرمانی و مهارکننده های تیروزین کیناز (TKIs) 57,59,60,124,127,128،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

با کاهش در دسترس بودن گلوکز و افزایش اکسیداسیون اسید چرب ، ناشتا یا FMD همچنین می تواند از گلیکولیز هوازی (اثر واربورگ) به فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری در سلول های سرطانی ، که برای تداوم رشد سلول های سرطانی در کمبود مواد مغذی ضروری است ، تغییر کند 50 (شکل 2) این کلید منجر به افزایش تولید ROS11 در نتیجه افزایش فعالیت تنفسی میتوکندری می شود و همچنین ممکن است منجر به کاهش پتانسیل اکسایش سلولی به دلیل کاهش سنتز گلوتاتیون از گلیکولیز و مسیر پنتوز فسفات شود. اثر ترکیبی افزایش ROS و کاهش محافظت آنتی اکسیدانی باعث افزایش استرس اکسیداتیو در سلولهای سرطانی و تقویت فعالیت شیمی درمانی می شود. قابل توجه است ، از آنجا که یک فعالیت گلیکولیتیک بالا که با تولید لاکتات بالا نشان داده می شود ، پیش بینی کننده تهاجم و تمایل متاستاتیک در چندین نوع سرطان است 50 ، اثرات ضد واربورگ روزه داری یا FMD می تواند به ویژه در برابر سرطان های تهاجمی و متاستاتیک موثر باشد.

به غیر از تغییر در متابولیسم ، روزه داری یا FMD تغییرات دیگری ایجاد می کند که می تواند باعث ایجاد DSS در سلول های سرطانی لوزالمعده شود. روزه داری میزان بیان حمل و نقل متعادل نوکلئوزیدی 1 (ENT1) ، ناقل gemcitabine را از طریق غشای پلاسما افزایش می دهد و منجر به بهبود فعالیت این دارو می شود 128. در سلولهای سرطانی پستان ، روزه داری باعث ایجاد اصلاح REV2 ، DNA پلیمراز و پروتئین اتصال دهنده p3 با واسطه SUMO1 و / یا SUMO53 می شود. این اصلاح توانایی REV127 را در مهار p1 کاهش می دهد ، و منجر به افزایش رونویسی ژن های pro-apoptotic با واسطه p53 می شود و در نهایت منجر به از بین رفتن سلول سرطانی می شود (شکل 53). روزه داری همچنین با تقویت مهار سیگنالینگ MAPK و در نتیجه ، جلوگیری از بیان ژن وابسته به فاکتور رونویسی E2F و همچنین کاهش جذب گلوکز ، توانایی TKI های متداول را در جلوگیری از رشد سلول های سرطانی و / یا مرگ افزایش می دهد.

سرانجام ، روزه گرفتن می تواند گیرنده لپتین و سیگنالینگ پایین دست آن را از طریق پروتئین PR / SET دامنه 1 (PRDM1) تنظیم کند و بدین ترتیب شروع را مهار کرده و پیشرفت لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول B و سلول T را معکوس کند ، اما نه در میلوئید حاد سرطان خون (AML) 55 جالب توجه است ، یک مطالعه مستقل نشان داد که پیش سازهای سلول B وضعیت محدودیت مزمن در گلوکز و انرژی را که توسط عوامل رونویسی PAX5 و IKZF1 تحمیل می شود ، نشان می دهند (مرجع 130). جهش در ژن های رمزگذار این دو پروتئین ، که در بیش از 80٪ موارد ALL سلول های پیش سلول B وجود دارد ، نشان داد که باعث افزایش میزان جذب گلوکز و سطح ATP می شود. با این حال ، بازسازی PAX5 و IKZF1 در سلولهای preB-ALL منجر به بحران انرژی و از بین رفتن سلول شد. همراه با مطالعه قبلی ، این کار نشان می دهد که همه ممکن است به مواد مغذی و محدودیت انرژی تحمیل شده توسط روزه داری حساس باشند ، احتمالاً نماینده یک کاندیدای بالینی مناسب برای آزمایش اثر روزه داری یا FMD است.

به طور قابل توجهی ، این احتمال وجود دارد که بسیاری از انواع سلول های سرطانی ، از جمله AML29 ، با دور زدن تغییرات متابولیکی ناشی از ناشتا یا FMD ، مقاومت پیدا کنند ، این احتمال با ناهمگنی متابولیکی که بسیاری از سرطان ها را مشخص می کند ، بیشتر می شود 129. بنابراین ، یک هدف اصلی برای آینده نزدیک شناسایی انواع سرطانی است که بیشتر به این رژیم های غذایی حساس هستند با استفاده از نشانگرهای زیستی. از طرف دیگر ، هنگامی که با درمان های استاندارد همراه باشد ، روزه داری یا FMD به ندرت منجر به کسب مقاومت در مدل های موش سرطانی شده است و مقاومت در برابر روزه داری همراه با شیمی درمانی نیز در مطالعات in vitro غیر معمول است ، و بر اهمیت شناسایی روش های درمانی تأکید می کند ، هنگامی که با FMD ها ترکیب شود ، منجر به اثرات سمی قوی علیه سلولهای سرطانی با حداقل سمیت برای سلولها و بافتهای طبیعی می شود 11,17,50,55،57,59,124،XNUMX،XNUMX XNUMX،XNUMX،XNUMX.

تقویت ایمنی ضد قارچی توسط روزه گرفتن و یا FMD

داده های اخیر حاکی از آن است که روزه داری یا FMDs به خودی خود و در صورت ترکیب بیشتر با شیمی درمانی ، تا حد زیادی باعث انبساط اجداد لنفاوی شده و از طریق مکانیسم های مختلف باعث ایجاد حمله ایمنی تومور می شود. FMD بیان HO25,56,60,124 ، پروتئینی را که باعث محافظت در برابر آسیب اکسیداتیو و آپوپتوز می شود ، در سلولهای سرطانی در داخل بدن کاهش می دهد ، اما بیان HO1 را در سلولهای طبیعی بیش از حد تنظیم می کند 1،124,131. کاهش تنظیم HO1 در سلولهای سرطانی ، با افزایش سمیت سلولی وابسته به لنفوسیت های CD8 + تومور نفوذپذیر ، که ممکن است توسط تنظیم مقررات سلولهای T نظارتی 124 تسهیل شود ، باعث حساسیت شیمیایی ناشی از FMD ​​می شود. (شکل 2) مطالعه دیگری که توانایی روزه داری یا FMD و تقلیدهای CR را برای بهبود نظارت بر ایمنی ضد سرطان تأیید می کند ، حاکی از آن است که اثرات ضد سرطانی روزه داری یا FMD ممکن است در سرطان های صلاحیت اتوفاژی وجود داشته باشد ، اما کمبود اتوفاژی نداشته باشد 56. سرانجام ، یک مطالعه اخیر در مورد روزه داری روزه متناوب به مدت 2 هفته در مدل سرطان روده بزرگ موش ، نشان داد که با فعال سازی اتوفاژی در سلول های سرطانی ، روزه داری بیان CD73 را تنظیم می کند و در نتیجه تولید آدنوزین سرکوب کننده سیستم ایمنی توسط سلول های سرطانی را کاهش می دهد 60. در نهایت ، کاهش تنظیم CD73 از طریق روزه داری برای جلوگیری از انتقال ماکروفاژ به یک فنوتیپ سرکوب کننده سیستم ایمنی M2 نشان داده شد (شکل 2). بر اساس این مطالعات ، تصور اینکه FMD ها می توانند به ویژه یا در ترکیب با مهارکننده های ایست ایمنی 132 ، واکسن های سرطانی یا سایر داروهایی که ایمنی ضد تومور را تحریک می کنند ، از جمله برخی از داروهای شیمی درمانی معمول ، بسیار مفید باشد.

رژیم های ضد سرطان در مدل های ماوس

به طور کلی ، نتایج مطالعات بالینی در مورد روزه داری یا FMD در مدل های سرطان حیوانات ، از جمله مدل های سرطان متاستاتیک (جدول 2) ، نشان می دهد که روزه داری دوره ای یا FMD به اثرات ضد سرطانی پلیوتروپیک رسیده و فعالیت شیمی درمانی و TKI را تقویت می کند در حالی که اثرات محافظتی و احیا کننده دارد. در اندام های متعدد 22,25،11,59. دستیابی به همان اثرات بدون روزه داری و / یا FMD نیاز به شناسایی و سپس استفاده از چندین داروی موثر ، گران قیمت و غالباً سمی دارد و احتمالاً بدون مزیت ایجاد محافظت از سلول سالم خواهد بود. قابل ذکر است که حداقل در دو مطالعه روزه داری همراه با شیمی درمانی تنها مداخله ای است که قادر به دستیابی به رگرسیون تومور کامل یا زنده ماندن طولانی مدت در بخش ثابت حیوانات تحت درمان است XNUMX،XNUMX

KD های مزمن همچنین در صورت استفاده به عنوان تک درمانی، به ویژه در مدل های موش سرطانی مغز، اثر تاخیری رشد تومور را نشان می دهند. گلیوما در موش‌هایی که روی KD مزمن نگهداری می‌شوند باعث کاهش بیان نشانگر هیپوکسی کربنیک انیدراز 77,78,80 و عامل القای هیپوکسی 82,84,134؟، کاهش فعال‌سازی فاکتور B هسته‌ای و کاهش بیان نشانگر عروقی (یعنی گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی 9، ماتریکس متالوپروتئیناز 1 و ویمنتین)2. در یک مدل موش داخل جمجمه ای از گلیوما، موش هایی که با KD تغذیه شده بودند، واکنش های ایمنی ذاتی و سازگار با تومور را افزایش دادند که عمدتاً توسط سلول های CD2 + T انجام می شد. نشان داده شد که KDs فعالیت کربوپلاتین، سیکلوفسفامید و رادیوتراپی را در مدل‌های موش گلیوما، سرطان ریه و نوروبلاستوما بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان می دهد که KD می تواند در ترکیب با مهارکننده های PI86K بسیار مفید باشد. این عوامل با مسدود کردن سیگنال‌دهی انسولین، تجزیه گلیکوژن را در کبد تقویت می‌کنند و از جذب گلوکز در عضله اسکلتی جلوگیری می‌کنند، که منجر به هیپرگلیسمی گذرا و ترشح جبرانی انسولین از پانکراس می‌شود (پدیده‌ای که به «بازخورد انسولین» معروف است. به نوبه خود، این افزایش سطح انسولین، که می تواند طولانی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به مقاومت به انسولین، سیگنالینگ PI8KmTOR را در تومورها دوباره فعال می کند، بنابراین به شدت مزایای مهارکننده های PI79K را محدود می کند. نشان داده شد که یک KD در جلوگیری از بازخورد انسولین در پاسخ به این داروها بسیار مؤثر است و به شدت فعالیت ضد سرطانی آنها را در موش بهبود می بخشد. در نهایت، طبق مطالعه‌ای در مدل کاشکسی ناشی از تومور موش (تومورهای MAC73)، KDs می‌تواند به جلوگیری از از دست دادن توده چربی و غیرچربی در بیماران مبتلا به سرطان کمک کند.

CR باعث کاهش تومورزایی در مدل‌های سرطان موش ژنتیکی، مدل‌های موش با تومورزایی خود به خود و مدل‌های موش سرطانی ناشی از سرطان، و همچنین در میمون‌ها 91,92,97,98,101,102,104،106,108,109,136،138،57،6،139،15، 90،140,94،81،XNUMX،XNUMX. در مقابل، یک مطالعه نشان داد که CR از میانسالی در واقع بروز نئوپلاسم های سلول های پلاسما را در موش های CXNUMXBl/XNUMX افزایش می دهدXNUMX. با این حال، در همان مطالعه، CR همچنین حداکثر طول عمر را تا حدود XNUMX٪ افزایش داد و افزایش مشاهده شده در بروز سرطان به افزایش طول عمر موش های تحت CR، سنی که در آن موش های حامل تومور تحت CR مردند و درصد موارد نسبت داده شد. موش های حامل تومور تحت CR که مردند. بنابراین، نویسندگان به این نتیجه رسیدند که CR احتمالاً پیشرفت و/یا پیشرفت سرطان‌های لنفاوی موجود را به تاخیر می‌اندازد. یک متاآنالیز که CR مزمن را با CR متناوب از نظر توانایی آنها در جلوگیری از سرطان در جوندگان مقایسه می‌کند، به این نتیجه رسید که CR متناوب در مدل‌های موش مهندسی شده ژنتیکی مؤثرتر است، اما در مدل‌های موش القا شده با مواد شیمیایی مؤثرتر است. نشان داده شد که CR رشد تومور را کند می کند و/یا بقای موش را در مدل های مختلف موش سرطانی، از جمله سرطان تخمدان و پانکراس XNUMX،XNUMX و نوروبلاستوما XNUMX افزایش می دهد.

مهمتر از همه، CR بهبود فعالیت ضد سرطان در چند مدل سرطان، از جمله فعالیت آنتی بادی antiIGF1R (ganitumab) در برابر سرطان پروستات 141، cyclophosphamide در برابر سلول های نوروبلاستوما 135 و مهار autophagy در xenografts از HRAS-G12Vtransformed سلولهای اپیتلیال کلیوی مجدد نوزادان 100. با این حال، CR یا KD در ترکیب با داروهای ضد سرطان به نظر می رسد کمتر از روزهداری موثر باشد. تحقیقات ماوس نشان داد که در مقایسه با روزه فقط CR تنها قادر به کاهش رشد موش های GL26 که به صورت زیر جلدی رشد نمی کند و همچنین در مقایسه با کوتاه مدت ناشتا، CR باعث افزایش فعالیت سیس پلاتین در برابر سینه 4T1 زیر جلدی نمی شود tumours51 در همان مطالعه، روزه نیز به طور قابل ملاحظه ای موثر تر از CR و KD در افزایش تحمل doxorubicin51. اگر چه ناشتا و یا یک FMD، CR و KD به احتمال زیاد در مسیرهای سیگنالینگ همپوشانی را اعمال می کنند، اما ناشتا و یا FMD احتمالا بر روی چنین مکانیسم ها در یک فاز شدید حاد با حداکثر مدت چند روز تاثیر می گذارد.

فاز ناقلین می تواند پس از بهبودی هوموتازیست کل ارگانیسم مورد حمایت قرار گیرد و همچنین مکانیسم هایی را که می توانند تشخیص و حذف تومور را ترویج دهند و سلول های سالم را بازسازی کنند، فعال و تقویت می کنند. CR و KD مداخلات مزمن هستند که قادر به رد کردن مسیرهای حساس مواد مغذی می باشند، احتمالا بدون رسیدن به آستانه های مشخصی که برای بهبود اثرات داروهای ضد سرطان، و در عین حال اعمال بار سنگین و اغلب کاهش وزن پیشرونده است. CR و KD به عنوان رژیم های غذایی مزمن در بیماران مبتلا به سرطان دشوار است و ممکن است خطر ابتلا به سرطان را به خطر بیندازند. CR به احتمال زیاد منجر به از دست دادن شدید توده لاغر بدن و کاهش هورمون استروئید و احتمالا عملکرد ایمنی 142. KD های مزمن نیز با عوارض مشابهی مانند عوارض جانبی 143 همراه است. بنابراین، دوره های فوری ناگهانی و فرسودگی شغلی که کمتر از روزهای 5 است که به همراه درمان های استاندارد اعمال می شود، بالقوه بالایی برای بهبود درمان سرطان و کاهش عوارض جانبی آن دارند. بدیهی است مهم است که مطالعه اثر متابولیسم های فصلی دوره ای، کبد مزمن و درمان های استاندارد، مخصوصا برای درمان سرطان های مهاجم مانند گلیوم مطالعه شود.

روزه و ناباروری در پیشگیری از سرطان

مطالعات اپیدمیولوژیک و مطالعات در حیوانات، از جمله monkeys108,109,144، و انسان ها به این باور است که CR و دوره ای ناخواسته مزمن و / یا FMD می توانند اثرات پیشگیرانه سرطان را در انسان داشته باشند. با این وجود، CR به سختی می تواند در جامعه به دلیل مسائل مربوط به انطباق و عوارض جانبی ممکن 115 اجرا شود. بنابراین، در حالی که توصیه های مبتنی بر شواهد غذایی برای ترجیح (یا اجتناب) و توصیه های شیوه زندگی برای کاهش خطر ابتلا به سرطان در حال تبدیل شدن به 6,8,9,15 است، هدف در حال حاضر شناسایی و، احتمالا، استاندارد کردن رژیم های غذایی معتبر، دوره های دوره ای با کم و یا بدون عوارض جانبی و بررسی اثربخشی پیشگیری از سرطان در مطالعات بالینی.

همانطور که قبلا مورد بحث بود، سیکل های FMD منجر به کاهش تنظیم IGF1 و گلوکز و تنظیم مقادیر بدن IGFBP1 و کتون می شوند که تغییرات مشابه با آن ها ناشی از ناشتائی است و نشانگرهای زیستی پاسخ واکنش روزانه 22 است. هنگامی که موشهای C57Bl / 6 (که به طور خودبخودی تومورها را تشکیل می دهند، در ابتدا لنفوم ها به سن آنها مبتلا بودند) از روزهای 4 دو بار در ماه از سن 20 سالگی و یک دوره رژیم غذایی ad libitum در دوره سیکل های رویشی تغذیه شدند، میزان بروز نئوپلاسم ها از 70٪ در موشها در رژیم غذایی کنترل تا تقریبا 40٪ در موشهای گروه FMD (کاهش کلی 43٪) 22 کاهش می یابد. علاوه بر این، FMD بیش از 3 ماه وقوع مرگ و میر ناشی از نئوپلاسم را به تعویق انداخت و تعداد حیوانات با ضایعات غیر طبیعی متعدد بیش از سه برابر بیشتر در گروه شاهد نسبت به موش های مبتلا به FMD بود، که نشان می دهد که بسیاری از تومورهای موش سوری کمتر تهاجمی یا خوش خیم.

مطالعه قبلی روزه روزانه متناوب که در موش های سالم انجام شد در مجموع ماه های 4 نیز نشان داد که روزه موجب بروز لنفوم می شود و آن را از٪ 33٪ (برای موش های کنترل) تا٪ 0 کاهش می دهد. حیوانات) 145، گرچه به دلیل مدت کوتاهی مطالعه، مشخص نیست که آیا این رژیم روزه داری از پیش رونده یا به سادگی به تاخیر افتادن تومور منجر می شود. علاوه بر این، روزه روزانه روزانه 15 روزانه را در هر ماه از روز کامل بدون آب کامل تحویل می دهد، در حالی که در آزمایش FMD که در بالا توضیح داده شد، موش ها در رژیم غذایی قرار گرفتند که مقدار محدودی از مواد غذایی را تنها برای روز 8 در هر ماه گذاشتند. در انسان، چرخه 3 روزانه FMD 5 یک بار در ماه به کاهش چاقی شکم و نشانگرهای التهاب و همچنین میزان IGF1 و گلوکز در افرادی که سطح بالای این مارکرهای 62 را کاهش داده بودند، نشان می دهد که استفاده منظم از یک FMD می تواند بالقوه داشته باشد اثرات پیشگیرانه برای مرتبط با چاقی یا وابسته به التهاب، بلکه سایر سرطانها در انسان، همانطور که برای mice22 نشان داده شده است.

بنابراین، نتایج امیدوار کننده مطالعات پیش از مواجهه با داده های بالینی در مورد اثر متابولیسم بر عوامل خطر در بیماری های مرتبط با پیری، از جمله سرطان 62، حمایت از مطالعات تصادفی آینده FMD ها به عنوان یک ابزار موثر برای جلوگیری از سرطان، همچنین به عنوان دیگر شرایط مزمن مرتبط با پیری، در انسان است.

کاربرد بالینی در انکولوژی

چهار مطالعه امکان سنجی روزه داری و تشنج های ناشی از آن در بیماران مبتلا به شیمی درمانی به روز از 52,53,58,61 منتشر شده است. در یک سری موارد از بیماران 10 تشخیص داده شده با انواع مختلف سرطان، از جمله سرطان سینه، پروستات، تخمدان، رحم، ریه و مغز استخوانی، که داوطلبانه تا 140hour قبل و / یا قبل از 56hour بعد از شیمی درمانی تاخیر بود، هیچ عوارض جانبی عمده ای ایجاد نشد از طریق روزه داری خود به غیر از گرسنگی و سرگیجه، 58 گزارش شد. آن دسته از بیماران (6) که تحت شیمی درمانی با و بدون روزه قرار گرفتند، کاهش شدید خستگی، ضعف و عوارض جانبی گوارش را در هنگام روزه ای گزارش کردند. علاوه بر این، در آن دسته از بیماران که در آن پیشرفت سرطان می تواند مورد بررسی قرار گیرد، روزه داری از کاهش شیمی درمانی در حجم تومور و یا نشانگرهای تومور جلوگیری نمی کند. در مطالعه دیگری، زنان 13 با HER2 (همچنین به نام ERBB2) منفی، سرطان پستان مرحله II / III دریافت شده از taxotere نئو adjuvant، شیمی درمانی adriamycin و cyclophosphamide (TAC) به سرعت (فقط آب) 24hour قبل و بعد از شروع شیمی درمانی یا به تغذیه با توجه به دستورالعمل های استاندارد 52.

روزه داری کوتاه مدت به خوبی تحمل شد و افت میانگین گلبول های قرمز و تعداد ترومبوسیت ها را 7 روز پس از شیمی درمانی کاهش داد. جالب توجه است ، در این مطالعه ، سطح؟ -H2AX (نشانگر آسیب DNA) 30 دقیقه پس از شیمی درمانی در لکوسیت ها از بیماران غیر روزه دار افزایش یافته است اما در بیمارانی که روزه گرفته اند نه. در یک افزایش دوز ناشتا در بیمارانی که تحت شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قرار گرفتند ، 20 بیمار (که در درجه اول تحت درمان با سرطان ادرار ، تخمدان یا پستان قرار گرفتند) به طور تصادفی 24 ، 48 یا 72 ساعت روزه گرفتند (تقسیم بر 48 ساعت قبل از شیمی درمانی و 24 ساعت بعد از شیمی درمانی) ) 53 معیارهای امکان سنجی (به عنوان سه یا بیشتر از شش نفر در هر گروه مصرف کننده؟ 200 کیلوکالری در روز در طول دوره سریع بدون سمیت زیاد) تعریف شده است. مسمومیت های مربوط به روزه داری همیشه درجه 2 یا پایین تر بودند که بیشترین خستگی ، سردرد و سرگیجه بود. همانطور که در مطالعه قبلی ، آسیب DNA (که با روش دنباله دار تشخیص داده شده) در لکوسیت ها از افرادی که حداقل 48 ساعت روزه گرفته اند (در مقایسه با افرادی که فقط 24 ساعت روزه گرفته اند) نیز می تواند در این آزمایش کوچک تشخیص داده شود. علاوه بر این ، یک روند ناچیز به سمت کمتر نوتروپنی درجه 3 یا درجه 4 در بیمارانی که 48 و 72 ساعت روزه داشتند در مقابل کسانی که فقط 24 ساعت روزه داشتند نیز مستند بود.

اخیراً، یک کارآزمایی بالینی متقاطع تصادفی شده برای ارزیابی اثرات FMD بر کیفیت زندگی و عوارض جانبی شیمی درمانی در مجموع 34 بیمار مبتلا به سرطان سینه یا تخمدان انجام شد. FMD شامل کالری دریافتی روزانه کمتر از 61 کیلوکالری، عمدتاً توسط آب میوه ها و آبگوشت ها بود که از 400 تا 36 ساعت قبل از شروع شیمی درمانی شروع می شد و تا 48 ساعت پس از پایان شیمی درمانی ادامه داشت. در این مطالعه، FMD از کاهش کیفیت زندگی ناشی از شیمی درمانی و همچنین کاهش خستگی جلوگیری کرد. باز هم، هیچ عارضه جانبی جدی FMD گزارش نشد. چندین آزمایش بالینی دیگر FMD در ترکیب با شیمی‌درمانی یا سایر انواع درمان‌های فعال در حال حاضر در بیمارستان‌های ایالات متحده و اروپا، عمدتاً در بیمارانی که سرطان سینه یا پروستات تشخیص داده شده‌اند، ادامه دارد. اینها یا مطالعات بالینی یک دستی برای ارزیابی ایمنی و امکان‌سنجی FMD هستند یا مطالعات بالینی تصادفی‌سازی‌شده با تمرکز بر اثر FMD بر سمیت شیمی‌درمانی یا بر کیفیت زندگی بیماران در طول شیمی‌درمانی. در مجموع، این مطالعات در حال حاضر بیش از 24 بیمار را ثبت نام کرده اند و انتظار می رود اولین نتایج آنها در سال 63,65 در دسترس قرار گیرد.

چالش ها در کلینیک

مطالعه روزه‌داری دوره‌ای یا FMD در انکولوژی خالی از نگرانی نیست، به‌ویژه در رابطه با این احتمال که این نوع رژیم غذایی می‌تواند سوءتغذیه، سارکوپنی و کاشکسی را در بیماران مستعد یا ضعیف (به عنوان مثال، بیمارانی که به بی‌اشتهایی مبتلا می‌شوند، تشدید کند). پیامد شیمی درمانی) 18,19،3. با این حال، هیچ موردی از کاهش وزن شدید (بالای درجه 18,19,146) یا سوءتغذیه در مطالعات بالینی روزه‌داری همراه با شیمی‌درمانی که تاکنون منتشر شده گزارش نشده است، و بیمارانی که کاهش وزن را در طول روزه‌داری تجربه کرده‌اند، معمولاً وزن خود را قبل از چرخه بعدی بدون آسیب قابل تشخیص با این وجود، ما توصیه می‌کنیم که ارزیابی‌های دوره‌ای بی‌اشتهایی و وضعیت تغذیه با استفاده از رویکردهای استاندارد طلایی 150،XNUMX،XNUMX،XNUMX باید بخشی جدایی‌ناپذیر از این مطالعات باشد و هر گونه اختلال تغذیه‌ای متعاقب آن در بیمارانی که تحت ناشتا و/یا FMD هستند، به سرعت اصلاح شود.

نتیجه گیری

روزه داری دوره ای یا FMD به طور مداوم اثرات ضد سرطانی قدرتمندی را در مدل های سرطان موش نشان می دهد از جمله توانایی تقویت شیمی درمانی و TKI و تحریک ایمنی ضد سرطان. چرخه های FMD نسبت به رژیم های غذایی مزمن امکان پذیرتر است زیرا به بیماران امکان می دهد در طول FMD به طور منظم غذا مصرف کنند ، رژیم غذایی معمولی را بین چرخه ها حفظ کنند و منجر به کاهش شدید وزن و احتمالاً اثرات مخرب بر سیستم ایمنی و غدد درون ریز نشوند. قابل ذکر است ، به عنوان درمان های مستقل ، دوره های ناشتا یا روزه داری احتمالاً اثر محدودی در برابر تومورهای ایجاد شده دارند. در حقیقت ، در موش ها ، روزه داری یا FMD پیشرفت بسیاری از سرطان ها را مشابه شیمی درمانی تحت تأثیر قرار می دهد ، اما به تنهایی ، آنها به ندرت با اثر به دست آمده در ترکیب با داروهای سرطانی مطابقت دارند که می تواند منجر به زنده ماندن بدون سرطان شود 11,59،11,59. بنابراین ، ما پیشنهاد می کنیم که ترکیبی از دوره های دوره ای FMD با درمان های استاندارد است که بالاترین پتانسیل را برای ارتقا surv بقا بدون سرطان در بیماران دارد ، همانطور که توسط مدل های موش 3،XNUMX پیشنهاد شده است (شکل XNUMX).

این ترکیب ممکن است به دلایل مختلف به شدت قوی باشد: اول، داروهای سرطانی و سایر درمان ها می تواند موثر باشد، اما بخشی از بیماران پاسخ نمی دهند زیرا سلول های سرطانی استراتژی های جایگزین متابولیک را به سوی بقا ادامه می دهند. این روشهای جایگزین متابولیک به دلیل کمبود یا تغییرات در گلوکز، برخی اسید آمینه ها، هورمون ها و عوامل رشد، و همچنین در سایر مسیرهای ناشناخته که منجر به مرگ سلولی می شود، بسیار مؤثر است. دوم، روزهداری یا زوال عقل میتواند مانع یا کاهش مقاومت شود. سوم، ناشتا یا FMD ها از سلول های طبیعی و اندام ها از عوارض جانبی ناشی از انواع مختلف داروهای سرطانی محافظت می کنند. بر اساس شواهد پیشین و بالینی در مورد امکان سنجی، ایمنی و کارایی (در کاهش IGF1، عوامل چربی احشایی و عوامل خطر قلب و عروق)، FMD ها نیز به عنوان یک روش رژیم غذایی مناسب برای پیشگیری از سرطان مورد مطالعه قرار می گیرند. یک چالش مهم آینده، شناسایی تومورهایی است که بهترین نامزدها برای به دست آوردن ناظم ناشی از ناشنوایی یا افسردگی هستند. حتی در انواع سرطانی که ظاهرا کمتر از پاسخگویی به روزه داری و یا FMD هستند، ممکن است هنوز بتوان مکانیزم های مقاومت را مشخص کرد و با داروهایی که توانایی مقاومت در برابر آن را دارند، مداخله کند. برعکس، باید با سایر انواع رژیم های غذایی، به خصوص اگر کالری زیاد داشته باشید، باید احتیاط بیشتری داشته باشید، زیرا آنها می توانند باعث رشد و تشدید رشد سرطان های خاص شوند. به عنوان مثال، KD رشد یک مدل ملانوم با BRAF mutated در mouse123 را افزایش می دهد و همچنین گزارش می شود که پیشرفت بیماری در یک مدل AML model 72 تسریع شده است.

علاوه بر این، استفاده از FMD ​​ها با درک مکانیسم های عمل ضروری است، زیرا قدرت آنها در صورت استفاده نادرست می تواند اثرات منفی ایجاد کند. برای مثال، زمانی که موش‌ها ناشتا بودند و قبل از تغذیه مجدد با یک ماده سرطان‌زای قوی درمان می‌شدند، این منجر به رشد کانون‌های نابجا در کبد، کولون و رکتوم در مقایسه با موش‌های صحرایی 151,152 شد. اگرچه مکانیسم های دخیل در این اثر شناخته نشده است و این کانون ها ممکن است منجر به تومور نشده باشند، این مطالعات نشان می دهد که حداقل یک دوره 24 تا 48 ساعته بین درمان شیمی درمانی و بازگشت به رژیم غذایی طبیعی برای جلوگیری از ترکیب رشد مجدد مهم است. سیگنال هایی در طول تغذیه مجدد پس از ناشتا بودن با سطوح بالای داروهای سمی مانند شیمی درمانی وجود دارد. مطالعات بالینی روزه‌داری یا FMD در بیماران تحت شیمی‌درمانی از امکان‌سنجی و ایمنی کلی آن پشتیبانی می‌کند.52,53,58,61،34،61،52,53 در یک کارآزمایی تصادفی کوچک با XNUMX بیمار، FMD به بیماران کمک کرد تا کیفیت زندگی خود را در طول شیمی درمانی حفظ کنند و خستگی را کاهش دهند. علاوه بر این، داده های اولیه پتانسیل ناشتا یا FMD را برای کاهش آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی در سلول های سالم در بیماران نشان می دهد.

مطالعات بالینی در حال انجام FMD در بیماران مبتلا به سرطان 63,65،68±18,19، پاسخ های محکم تری را در مورد اینکه آیا تجویز FMD ​​های دوره ای در ترکیب با عوامل ضد سرطان معمولی به بهبود تحمل و فعالیت دومی کمک می کند، ارائه می دهد. توجه به این نکته مهم است که FMD ها در کاهش عوارض جانبی درمان های سرطان در همه بیماران موثر نیستند و همچنین برای بهبود اثربخشی همه درمان ها کار نمی کنند، اما پتانسیل بالایی برای انجام این کار حداقل برای بخشی و احتمالاً دارند. برای بخش عمده ای از بیماران و داروها بیماران ضعیف یا دچار سوءتغذیه یا بیمارانی که در معرض سوء تغذیه قرار دارند نباید در مطالعات بالینی ناشتا یا FMD ثبت نام شوند و وضعیت تغذیه و بی اشتهایی بیمار باید در طول کارآزمایی های بالینی به دقت بررسی شود. مصرف مناسب پروتئین‌ها، اسیدهای چرب ضروری، ویتامین‌ها و مواد معدنی همراه با فعالیت بدنی سبک و/یا متوسط ​​با هدف افزایش توده عضلانی، در صورت امکان، باید بین دوره‌های ناشتا یا FMD اعمال شود تا بیماران بدن لاغری سالمی داشته باشند. جرم XNUMX،XNUMX. این رویکرد رژیم غذایی چندوجهی مزایای روزه یا FMD را به حداکثر می رساند و در عین حال از بیماران در برابر سوء تغذیه محافظت می کند.

منابع: